Τραυματισμός Νεύρου: Νευρογενής φλεγμονή: Ουσία Ρ και CGRP
Ο τραυματισμός ενός νεύρου προκαλεί την έκλυση στο περιβάλλον δύο ακόμη ουσιών, της ουσίας Ρ και του Gene Related Calcitonin Peptide (CGRP). H μεν ουσία Ρ επιδρά στα μαστοκύτταρα του δέρματος τα οποία εκλύουν ισταμίνη και σεροτονίνη, που προκαλούν σαν αγγειοκινητικές αμίνες, αγγειοδιαστολή, οίδημα, πόνο και τα άλλα σημεία της φλεγμονής, το δε CGRP, επιδρά στο τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων και προκαλεί αγγειοδιαστολή, οίδημα αλλά και πόνο. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται σαν νευρογενής φλεγμονή.
α) Η ουσία Ρ
Η ουσία Ρ είναι ένα νευροπεπτίδιο αποτελουμενο από 11 αμινοξεα που στον οργανισμό έχει διττό ρόλο δρώντας σαν νευρομεταβιβαστής και νευροτροποποιητής. Ανήκει στην ομάδα των ταχυκινινών. Ανακαλύφθηκε το 1931 από τους Ulf von Euler και John H. Gaddum.
Ο ενδογενής υποδοχέας της ουσίας Ρ είναι η νευροκινίνη (NK1-receptor, NK1R) η οποία ευρίσκεται σε όλο σχεδόν το ΚΝΣ ιδιαίτερα στις περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την συγκίνηση, το στρες, τον έμετο, την νευρογένεση σε συνδυασμό με τους νευροτροφικούς παράγοντες και την νευροτοξικότητα. Ακόμη υπάρχει στον αρθρικό υμένα και το εντερο.
Η ουσία Ρ παράγεται από τα ηωσινόφιλα, τα μαστοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα.
Ο κύριος ρόλος όμως της ουσίας Ρ είναι η συμμετοχή της στην διαδικασία του πόνου. Αυτή γίνεται σε 2 επίπεδα, το περιφερικό και το κεντρικό στο επίπεδο των συνάψεων.
Στην περιφέρεια η ουσία Ρ συνδέεται με τον δίαυλο TRPV1 (Transient Receptor Potencial Cation Channel). Ο τελευταίος είναι μια πρωτείνη που ελέγχει την είσοδο κατιόντων από το τοίχωμα της μεμβράνης των νευρικών απολήξεων των ινών C προς το εσωτερικό του νευρικού κυττάρου. Το κατιόν που ελέγχει ο TRPV1 είναι το ασβέστιο. Κάθε φορά που η θερμοκρασία στο δέρμα υπερβεί τους 430 Κελσίου ερεθίζεται TRPV1 και ασβέστιο από το εξωκυτταρικό περιβάλλον εισέρχεται στο κύτταρο. Αυτή η διαφορά δυναμικού που δημιουργείται προκαλεί ηλεκτρική εκφόρτιση που θα κατευθυνθεί σαν ερέθισμα της θερμότητας στον εγκέφαλο. Ο TRPV1 ερεθίζεται και από άλλους ουσίες όπως είναι οι φλεγμονώδεις κυττοκίνες, τα οξέα και η capsaicin. Η σύνδεση της τελευταίας με τον υποδοχέα προκαλεί έντονο αίσθημα θερμότητας στον εγκέφαλο για θερμοκρασίες ανώτερες των 37ο C, ο οποίος σαν αντίδραση θα πρέπει να ρυθμίσει σε φυσιολογικά επίπεδα την θερμοκρασία του σώματος με την παραγωγή ιδρώτα. Επομένως στη νευρογενή φλεγμονή πλην των άλλων χαρακτηριστικών σημείων κάθε φλεγμονής δηλαδή ερυθρότητα, θερμότητα, οίδημα, πόνο έχουμε και έντονο τοπικό κάψιμο.
Στο επίπεδο των συνάψεων η ουσία Ρ εκκρίνεται με την άφιξη του ηλεκτρικού ερεθίσματος του πόνου στο προσυναπτικό τμήμα. Η έκκρισή της στο συναπτική σχισμή την ωθεί προς στον υποδοχέα της την Νευροκινίνη 1 (ΝΚ 1). Η σύνδεσή της με αυτόν προκαλεί την είσοδο στο μετασυναπτικό τμήμα ιόντων νατρίου. Η απότομη είσοδος θετικών ιόντων στο μετασυναπτικό τμήμα προκαλεί ένα καινούργιο δυναμικό ενέργειας το οποίο μεταδίδεται διαμέσου της νωτιοθαλαμικής οδού στον εγκέφαλο.
Ετσι το ερέθισμα του πόνου που δημιουργήθηκε στην περιφέρεια φθάνει στον εγκέφαλο.
Η ουσία Ρ είναι και μία ισχυρή αγγειοδιασταλτική ουσία αλλά η δράση της εξαρτάται από την έκκριση νιτρικού οξειδίου και την παρουσία του υποδοχέα ΝΚ1 στο ενδοθήλιο. Ενδιαφέρον είναι ότι η συνεχής χορήγηση ουσίας Ρ καταστέλλει βαθμιαία τον υποδοχέα και έτσι εξουδετερώνεται η αγγειοδιασταλτική δράση της. Συμμετέχει σαν αγγειοδιασταλτικό στην φλεγμονή του αρθρικού υμένα.
Η ουσία Ρ θεωρείται σημαντικός μεσολαβητής της ανοσολογικής φλεγμονής από ανοσοσυμπλέγματα. Στην φλεγμονώδη διαδικασία από διάφορες ανασολογικές παθήσεις όπως ρευματοειδή αρθρίτιδα ή συστημικός ερυθυματώδης λύκος, προκαλεί την παραγωγή αρκετών κυτταροκινών, όπως Ιντερλευκίνης 1 και 6, TNFa και άλλων από τα μονοκύτταρα αλλά και Ιντερλευκίνης 1 από τα αστροκύτταρα.
Σε μελέτες σχετικές με την ρευματοειδή αρθρίτιδα, ευρέθει ότι ο αρθρικός υμένας είναι γεμάτος από ίνες του πόνου και άλλες που φέρουν υποδοχείς για την ουσία Ρ. Ακόμη το αρθρικό υγρό στις αρθρώσεις που έχουν προσβληθεί. περιέχει άφθονη ουσία Ρ. Τέλος και τα αγγεία του αρθρικού υμένα φέρουν υποδοχείς για την ουσία Ρ. Επομένως ουσίες που θα καταργούν είτε την ουσία Ρ, είτε θα αποκλείουν τον υποδοχέα της θα ήταν χρήσιμα φάρμακα για τον έλεγχο του πόνου στην ρευματοειδή αρθρίτιδα (www.ncbi.nlm.nih.gov/.../12562137 - από PW Mantyh – 2002).
β) Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)
To πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης
Το γονίδιο της καλσιτονίνης ευρίσκεται στο χρωμόσωμα 11. Το CGRP είναι ένα πεπτίδιο που ανήκει στην οικογένεια των πεπτιδίων της Καλσιτονίνης.
Δρα διαμέσου δύο υποδοχέων (CALCRL και RAMP1) οι οποίοι ευρίσκονται διεσπαρμένοι σε ολόκληρο το σωμα. Το γεγονός αυτό ενισχύει την άποψη ότι το CGRP συμμετέχει σε πολλές φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες του οργανισμού.
Παράγεται από τα νευρικά κύτταρα του περιφερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος. Στον Νωτιαιο Μυελό όταν παράγεται από τα νευρικά κύτταρα του προσθίου κέρατος τότε χρησιμεύει στην αναγέννηση των μυϊκων ινών όταν υποστούν κάποια βλάβη, ενώ όταν παράγεται στο οπίσθιο κέρας του ΝΜ, τότε χρησιμεύει για την μεταφορά των ερεθισμάτων του πόνου. Η κλασική όμως δράση του είναι πρόκληση αγγειοδιαστολής, αγγειοδιεύρυνσης και πρόκληση οιδήματος στις περιοχές που υπάρχει χρόνιος πόνος και η βοήθεια που προσφέρει στην προώθηση των ερεθισμάτων του πόνου από την περιφέρεια προς το κέντρο.
Στον χρόνιο πόνο το CGRP δεν παράγεται μόνο από τους αισθητικούς περιφερικούς νευρώνες του οπισθίου γαγγλίου αλλά και από τα κερατινοκύτταρα και μαστοκύτταρα του δέρματος. Ο συνδυασμός των δύο πηγών παραγωγής του ενισχύει την νευρογενή φλεγμονή. Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι αποτελεί την κύρια ουσία που προκαλεί την ημικρανία. Σε άτομα που παρουσιάζουν προδιάθεση για ημικρανίες, το γάγγλιο του τριδύμου διεγειρόμενο από διάφορες αιτίες παράγει CGRP, το οποίο έρχεται και συνδέεται με τους υποδοχείς του που ευρίσκονται στο τοίχωμα των μηνιγγικών αγγείων. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή, αποκοκκιοποίηση των μαστοκυττάρων και οίδημα των συγκεκριμένων αγγείων που εκφράζεται κλινικά σαν ημικρανία (Hou Q, et al., Pain 2011 ; 152 (9): 2036–51).
Από το βιβλίο " Χρόνιος Πόνος" του Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδη, Ρευματολόγου.