Ο νευροπαθητικός πόνος

Σαν νευροπαθητικός πόνος ή Νευρογενής πόνος (neurogenic) περιγράφεται αυτός που προέρχεται από βλάβη ή νόσο κάποιας περιοχής του σωματοαισθητικού συστήματος, είτε στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ), είτε στο Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (ΠΝΣ). Πιο απλά είναι ο πόνος που δημιουργείται κατά  την διάρκεια της προσπάθειας αποκατάστασης του οργανισμού μιας νευρικής  βλάβης από κάποιο τραυματισμό ή νόσο. Η έκλυση του Νευρογενούς Παράγοντα Ανάπτυξης από τα νευρικά κύτταρα, που αποτελεί μια από της ουσίες που θα βοηθήσουν στην αποκατάσταση, προκαλεί πόνο. Σε αντίθεση με τον φλεγμονώδη πόνο, όπου οι αλγοϋποδοχείς είναι φυσιολογικοί, στον νευροπαθητικό πόνο, οι αλγοϋποδοχείς μπορεί να είναι είτε φυσιολογικοί, είτε να έχουν υποστεί άλλοτε άλλου βαθμού βλάβη (MerskeyH., etal. 1994). Στο νευροπαθητικό πόνο  πολλές φορές συμμετέχουν και άλλου είδους υποδοχείς, πλην αυτών του πόνου, όπως πχ αυτοί της αφής, αλλά πολλές φορές και το αυτόνομο νευρικό σύστημα (συμπαθητικό σύστημα). Μια παραλλαγή του νευροπαθητικού πόνου είναι ο πόνος απευαισθητοποίησης (deafferentation πόνος) και είναι αυτός που προέρχεται από μια περιοχή του σώματος που έχουν καταστραφεί σε μεγάλο βαθμό οι υποδοχείς του πόνου και των άλλων αισθήσεων. Μπορεί να αφορά είτε περιοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως πχ μετά από τραυματισμούς του νωτιαίου μυελού, είτε περιοχές του περιφερικού νευρικού συστήματος, όπως πχ o πόνος από μέλος φάντασμα (TakashiHanakawa 2012). Ο νευροπαθητικός πόνος στον μεγαλύτερο αριθμό των περιπτώσεων, είναι χρόνιος πόνος (TreedeR.D, etal. ).

HIASP δημοσίευσε μια ενδιαφέρουσα σημείωση στις 22 Μαΐου 2012 που αφορούσε τον νευροπαθητικό πόνο. Σύμφωνα με αυτήν ο νευροπαθητικός πόνος είναι ένα κλινικό σύμπτωμα και όχι διάγνωση, το οποίο απαιτεί την παρουσία μιας σαφούς βλάβης ή νόσου που να ικανοποιεί καθιερωμένα νευρολογικά διαγνωστικά κριτήρια. Ο όρος βλάβη χρησιμοποιείται, είτε όταν οι διαγνωστικές εργαστηριακές εξετάσεις πιστοποιούν μια σαφή δυσλειτουργία, είτε όταν υπάρχει εμφανές τραύμα. Ο όρος νόσος χρησιμοποιείται όταν το αίτιο της βλάβης είναι γνωστό (πχ εγκεφαλικό επεισόδιο, αγγειιτιδα, σακχαρώδης διαβήτης, γενετική ανωμαλία κ.ά.). Πολλές φορές ο όρος νευροπαθητικός πόνος χρησιμοποιείται και όταν ή το ιστορικό (μεθερπητική νευραλγία) ή η χαρακτηριστική κλινική εμφάνιση (νευραλγία τριδύμου) καλύπτουν τη διάγνωση (www.iasp-pain.org/Taxonomy).

Βλάβη νεύρου και Νευρογενής φλεγμονή.

Ο τραυματισμός ενός νεύρου προκαλεί την έκλυση  στο περιβάλλον δύο ακόμη ουσιών, της ουσίας Ρ και του GeneRelatedCalcitoninPeptide (CGRP). H μεν ουσία Ρ επιδρά στα μαστοκύτταρα του δέρματος τα οποία εκλύουν ισταμίνη και σεροτονίνη, που προκαλούν σαν αγγειοκινητικές αμίνες, αγγειοδιαστολή, οίδημα, πόνο, κνησμό και τα άλλα σημεία της φλεγμονής, το δε CGRP, επιδρά στο τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων και προκαλεί αγγειοδιαστολή, οίδημα αλλά και πόνο. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται σαν Νευρογενής φλεγμονή. Το πιο ενδιαφέρον στην νευρογενή φλεγμονή είναι ότι οι κλασικές ουσίες της φλεγμονής που περιγράψαμε στον φλεγμονώδη πόνο (προσταγλανδίνες κ.ά.), μαζί με την ουσία Ρ και το CGRP, επιδρούν στο αισθητικό γάγγλιο της οπίσθιας ρίζας του περιφερικού νεύρου, όπου και ευρίσκονται οι πυρήνες των νευρικών κυττάρων και τους υποχρεώνουν να παράγουν τους νευροτροφικούς παράγοντες, που είναι υπεύθυνοι για την αποκατάσταση της νευρικής βλάβης αλλά και για τον νευροπαθητικό πόνο που την συνοδεύει. Σε αυτό το επίπεδο ο φλεγμονώδης πόνος και ο νευροπαθητικός πόνος συνυπάρχουν. 

α) Η ουσία Ρ 

Η ουσία Ρ είναι ένα νευροπεπτίδιο αποτελούμενο από 11 αμινοξέα που στον οργανισμό έχει διττό ρόλο δρώντας και σαν νευροδιαβιβαστής και σαν νευροτροποποιητής. Ανήκει στην ομάδα των ταχυκινινών. Ανακαλύφθηκε το 1931 από τους UlfvonEuler και JohnH. Gaddum.

Ο ενδογενής υποδοχέας της ουσίας Ρ είναι η νευροκινίνη (NK1-receptor, NK1R) η οποία ευρίσκεται σε όλο σχεδόν το ΚΝΣ ιδιαίτερα στις περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την συγκίνηση, το στρες, τον έμετο, την νευρογένεση σε συνδυασμό με τους νευροτροφικούς παράγοντες και την νευροτοξικότητα. Ακόμη υπάρχει στον αρθρικό υμένα και το έντερο.

Η ουσία Ρ παράγεται από τα ηωσινόφιλα, τα μαστοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Ο κύριος ρόλος όμως της ουσίας Ρ είναι η συμμετοχή της στην διαδικασία του πόνου. Αυτή γίνεται σε 2 επίπεδα, στο περιφερικό και στο κεντρικό, στην περιοχή των συνάψεων.

Στην περιφέρεια η ουσία Ρ συνδέεται με τον δίαυλο TRPV1 (TransientReceptorPotentialCationChannel). Ο τελευταίος είναι μια πρωτεΐνη που ελέγχει την είσοδο κατιόντων από το τοίχωμα της μεμβράνης των νευρικών απολήξεων των ινών C προς το εσωτερικό του νευρικού κυττάρου. Το κατιόν που ελέγχει ο TRPV1 είναι το Ασβέστιο. Κάθε φορά που η θερμοκρασία στο δέρμα υπερβεί τους 43⁰ Κελσίου ερεθίζεται ο TRPV1 και Ασβέστιο από το εξωκυτταρικό περιβάλλον εισέρχεται στο κύτταρο. Αυτή η διαφορά δυναμικού που δημιουργείται προκαλεί ηλεκτρική εκφόρτωση που θα κατευθυνθεί σαν ερέθισμα της θερμότητας στον εγκέφαλο (βλέπε διέγερση αλγοϋποδοχέων). Ο TRPV1 ερεθίζεται και από άλλους ουσίες όπως είναι οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, τα οξέα και η capsaicin. Η σύνδεση της τελευταίας με τον υποδοχέα προκαλεί έντονο αίσθημα θερμότητας στον εγκέφαλο για θερμοκρασίες ανώτερες των 37^ο  C, ο οποίος σαν αντίδραση θα πρέπει να ρυθμίσει σε φυσιολογικά επίπεδα την θερμοκρασία του σώματος με την παραγωγή ιδρώτα. Επομένως στη νευρογενή φλεγμονή πλην των άλλων χαρακτηριστικών σημείων κάθε  φλεγμονής δηλαδή ερυθρότητα, θερμότητα, οίδημα, πόνο έχουμε και έντονο τοπικό κάψιμο.             

Στο επίπεδο των συνάψεων η ουσία Ρ εκκρίνεται με την άφιξη του ηλεκτρικού ερεθίσματος του πόνου στο προσυναπτικό τμήμα. Η έκκρισή της στο συν απτική σχισμή την ωθεί προς στον υποδοχέα της την  Νευροκινίνη 1 (ΝΚ 1). Η σύνδεσή της με αυτόν προκαλεί την είσοδο στο μετασυναπτικό τμήμα ιόντων Νατρίου. Η απότομη είσοδος θετικών ιόντων στο μετασυναπτικό τμήμα προκαλεί ένα καινούργιο δυναμικό ενέργειας το οποίο μεταδίδεται διαμέσου της νωτιοθαλαμικής οδού στον εγκέφαλο. Ετσι το ερέθισμα του πόνου που δημιουργήθηκε στην περιφέρεια φθάνει στον εγκέφαλο.

Η ουσία Ρ είναι και μία ισχυρή αγγειοδιασταλτική ουσία αλλά η δράση της εξαρτάται από την έκκριση νιτρικού οξειδίου και την παρουσία του υποδοχέα ΝΚ1 στο ενδοθήλιο. Ενδιαφέρον είναι ότι η συνεχής χορήγηση ουσίας Ρ καταστέλλει βαθμιαία τον υποδοχέα και έτσι εξουδετερώνεται η αγγειοδιασταλτική δράση της. Συμμετέχει σαν αγγειοδιασταλτικό στην φλεγμονή του αρθρικού υμένα.

Η ουσία Ρ θεωρείται σημαντικός μεσολαβητής της ανοσολογικής φλεγμονής από ανοσοσυμπλέγματα. Στην φλεγμονώδη διαδικασία από διάφορες ανοσολογικές παθήσεις όπως Ρευματοειδή αρθρίτιδα ή συστημικός Ερυθηματώδης Λύκος, προκαλεί την παραγωγή αρκετών κυτταροκινών, όπως Ιντερλευκίνης 1 και 6, TNFa και άλλων από τα μονοκύτταρα αλλά και Ιντερλευκίνης 1 από τα αστροκύτταρα.

Σε μελέτες σχετικές με την Ρευματοειδή αρθρίτιδα, ευρέθει ότι ο αρθρικός υμένας είναι γεμάτος από ίνες του πόνου που φέρουν υποδοχείς για την ουσία Ρ. Ακόμη το αρθρικό υγρό στις αρθρώσεις που έχουν προσβληθεί περιέχει άφθονη ουσία Ρ. Τέλος και τα αγγεία του αρθρικού υμένα φέρουν υποδοχείς για την ουσία Ρ. Επομένως ουσίες που θα καταργούν είτε την ουσία Ρ, είτε θα αποκλείουν τον υποδοχέα της, θα ήταν χρήσιμα φάρμακα για τον έλεγχο του πόνου στην Ρευματοειδή αρθρίτιδα και πιθανώς σε άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις των αρθρώσεων (www.ncbi.nlm.nih.gov 2002). 

β) Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)

Πρόκειται για τo πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης.Το γονίδιο της καλσιτονίνης ευρίσκεται στο χρωμόσωμα 11. Το CGRP είναι  ένα πεπτίδιο που ανήκει στην οικογένεια των πεπτιδίων της Καλσιτονίνης.

Δρα διαμέσου δύο υποδοχέων (CALCRL και RAMP1) οι οποίοι ευρίσκονται διεσπαρμένοι σε ολόκληρο το σώμα. Το γεγονός αυτό ενισχύει την άποψη ότι το CGRP συμμετέχει σε πολλές φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες του οργανισμού.

Παράγεται από τα νευρικά κύτταρα του περιφερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος. Στον νωτιαίο μυελό όταν παράγεται από τα νευρικά κύτταρα του προσθίου κέρατος τότε χρησιμεύει στην αναγέννηση των μυϊκων ινών όταν υποστούν κάποια βλάβη, ενώ όταν παράγεται στο οπίσθιο κέρας του ΝΜ, τότε χρησιμεύει για την μεταφορά των ερεθισμάτων του πόνου. Η κλασική όμως δράση του είναι πρόκληση αγγειοδιαστολής, αγγειοδιεύρυνσης και πρόκληση οιδήματος στις περιοχές που υπάρχει χρόνιος πόνος όπως και η βοήθεια που προσφέρει στην προώθηση των ερεθισμάτων του πόνου από την περιφέρεια προς το ΚΝΣ. 

Στον χρόνιο πόνο το CGRP δεν παράγεται μόνο από τους αισθητικούς περιφερικούς νευρώνες του οπίσθιου γαγγλίου αλλά και από τα κερατινοκύτταρα και μαστοκύτταρα του δέρματος. Ο συνδυασμός των δύο πηγών παραγωγής του ενισχύει την νευρογενή φλεγμονή. Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι αποτελεί την κύρια ουσία που προκαλεί την ημικρανία. Σε άτομα που παρουσιάζουν προδιάθεση για ημικρανίες, το γάγγλιο του τριδύμου διεγειρόμενο από διάφορες αιτίες παράγει CGRP, το οποίο έρχεται και συνδέεται με τους υποδοχείς του που ευρίσκονται στο τοίχωμα των μηνιγγικών αγγείων. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή, αποκοκκιοποίηση των μαστοκυττάρων και οίδημα των συγκεκριμένων αγγείων που εκφράζεται κλινικά σαν ημικρανία (HouQ., etal. 2011). 

γ) Οι νευροτροφικοί παράγοντες  

Το 1950 οι RitaLevi-Montalcini και ο  StanleyCohen ανακάλυψαν την ύπαρξη του νευροτροφικού παράγοντα ανάπτυξης (ΝΠΑ) στο WashingtonUniversity του StLouis. Χρειάστηκε όμως να περάσουν πολλά χρόνια μέχρι να αναγνωρισθεί η δουλειά τους και να πάρουν το Nobel φυσιολογίας της Ιατρικής το 1986. 

Από τότε μέχρι σήμερα αρκετοί άλλοι ερευνητές ασχολήθηκαν με το θέμα και σχετικά γρήγορα οι νευροτροφικοί παράγοντες έγιναν τέσσερεις,  αποκρυπτογραφήθηκε  η δομή τους, αποκαλύφθηκε η δράση τους, ανακαλύφθηκαν οι υποδοχείς τους στους διάφορους ιστούς, προσδιορίσθηκε το γονίδιό τους και πρόσφατα δημιουργήθηκε και το κατάλληλο μονοκλωνικό αντίσωμα που τους εξουδετερώνει φαρμακολογικά όταν η υπερπαραγωγή τους δημιουργεί προβλήματα όπως στις περιπτώσεις του χρόνιου πόνου.

Η δομή του ΝΠΑ δημοσιεύθηκε το 1991 από τον McDonald και συνεργάτες στο  Nature, Τα κρυσταλλογραφικά ευρήματα δείχνουν ότι αποτελείται από ένα διμερές μόριο με 6 κυστείνες και βήτα αλύσεις που περιστρέφονται η μία μέσα στην άλλη και συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. Πρόκειται για μια μικρού ΜΒ  πρωτεϊνη που προέρχεται από την διάσπαση ενός μεγαλύτερου μορίου. Ανήκει στην οικογένεια των νευροτροφινών στην οποία συμπεριλαμβάνονται και α) Ο Brain-DerivedNeurotrophicFactor (BDNF), β) Η Neurotrophin-3 (NT-3) και η Neurotrophin 4/5 (NT-4/5). Οι τρείς τελευταίοι δρούν σε πολλά είδη νευρικών κυττάρων, πλην αυτών που φέρουν τις αισθητικές απολήξεις του πόνου, όπως π.χ. σε διαφορους φλοιώδεις νευρώνες, νευρώνες του ιππόκαμπου και νευρώνες των συμπαθητικών κυττάρων της βάσης του εγκεφάλου. Πολλοί από αυτούς συμμετέχουν στην λειτουργία της μνήμης και διαπιστώνεται η απώλειά τους σε νόσο του Alzheimer.

Ο ΝΠΑ είναι απαραίτητος για την επιβίωση, την επιδιόρθωση και την ανάπτυξη των συμπαθητικών και αισθητικών νευρώνων. Πιστεύεται ότι κυκλοφορεί στον οργανισμό και διατηρεί την ομοιοστασία του νευρικού συστήματος. Ακόμη διαθέτει αποπτωτικές και νευροτροφικές ιδιότητες. 

Μελέτες έδειξαν ότι συμμετέχει τόσο στον φλεγμονώδη, όσο και στον νευροπαθητικό πόνο. Αρα αποτελεί την βασική ουσία που εκκρίνεται στον μικτό πόνο.

Δρα διαμέσου υποδοχέων. Οι πιο γνωστοί είναι α) Ο χαμηλής ευαισθησίας p75 LNGFR ("low-affinitynervegrowthfactorreceptor") και 

β) ο  TrkA, που είναι μια διαμεμβρανιακή κινάση της τυροσίνης. 

Ο ΝΠΑ εκκρίνεται από το σώμα των νεύρων και δρά τόσο αυτοκρινικά στον ίδιο τον νευρώνα που τον εκκρίνει αλλά και παρακρινικά σε παρακείμενους νευρώνες. Η σύνδεση του ΝΠΑ με τον υποδοχέα TrkA του ίδιου του νεύρου δημιουργεί ένα σύμπλεγμα που μετακινείται από την περιφέρεια του νεύρου προς το κέντρο και το σώμα.

Ο σκόπος της παραγωγής του ΝΠΑ είναι η συμμετοχή του στην προσπάθεια ανάπλασης της τραυματισμένης νευρικής ίνας και η παραγωγή νέων νευρικών απολήξεων (εκβλαστήσεων) από τις παρακείμενες μη τραυματισμένες νευρικές ίνες (sprouting), έτσι ώστε να καλυφθεί η αισθητική ανεπάρκεια ή όποια άλλη ανεπάρκεια δημιουργήθηκε από τον τραυματισμό του νεύρου στο αντίστοιχο δερμοτόμιο. Στην περίπτωση του χρόνιου πόνου που προκαλείται από τραυματισμό νεύρου, η χρόνια υπερέκκριση νευροτροφικών παραγόντων έχει σαν αποτέλεσμα την δημιουργία σε μερικούς μόνο ανθρώπους (γενετικά καθορισμένους και ίσως διαθέτοντες το γονίδιο HCN2), μεγάλου αριθμού και μεγέθους εκβλαστήσεων, οι οποίες βρίθουν διαύλων TRPV1 και Νατρίου, που όπως είναι γνωστό είναι οι υπεύθυνοι για την δημιουργία και την μεταφορά του πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η κλινική έκφραση αυτής της κατάστασης είναι ο περιφερικός νευροπαθητικός πόνος με κύρια συμπτώματα την υπεραλγησία και την αλλοδυνία.

Συμπερασματικά θα μπορούσε να πεί κανείς ο ΝΠΑ είναι μια πρωτείνη που παράγεται σε κάθε περίπτωση βλάβης κάποιου νεύρου με σκοπό την επιδιόρθωση της λειτουργίας του. Αρα, τόσο οι φλεγμονώδεις ουσίες που παράγονται κατά τη διαδικασία του φλεγμονώδους πόνου, όσο και αυτές που παράγονται στον νευροπαθητικό προκαλούν την έκκριση του ΝΠΑ.

Πρόσφατα ανακαλύφθηκε και μια δεύτερη ομάδα νευροτροφικών παραγόντων που φαίνεται ότι παράγονται από την νευρογλοία και ονομάσθηκε Glialcellline-derivedneurotrophicfactor [GDNF]. Στην οικογένεια αυτή ανήκουν 3 ακόμη  μέλη πλην του αρχικού GDNF, η neurturin, η artemin και η persephin. Οι ουσίες αυτές φαίνεται ότι δρουν και βοηθούν στην επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων του εγκεφάλου και της μέλαινας ουσίας. Ο θάνατος αυτών των νευρικών κυττάρων οδηγεί στην εκδήλωση της νόσου του Parkinson. Τέλος μερικοί πιστεύουν ότι υπάρχει και μια τρίτη ομάδα νευροτροφικών παραγόντων, οι νευροποιητικές κυτταροκίνες (DeisterC., andSchmidtC. 2006).

Μελέτες δείχνουν ότι οι  νευροτροφικοί παράγοντες έχουν ρόλο στην εκδήλωση των καρδιαγγειακών παθήσεων, στην παχυσαρκία, στον διαβήτη τύπου 2, σε ψυχιατρικές παθήσεις και στην νευρωσική βουλιμία. Ακόμη βοηθούν στην επούλωση των πληγών του δέρματος και των ελκών του κερατοειδούς. Το 2005 ο EnzoEmanuele και συνεργάτες του από το Πανεπιστήμιο της Παβίας απέδειξαν με διπλή τυφλή μελέτη σε 58 άτομα ότι οι νευροτροφικοί παράγοντες NGF, BDN, NT-3 και NT-4 αυξάνονται εντυπωσιακά στον οργανισμό στα άτομα που ερωτεύονται για πρώτη φορά. Όμως τα υψηλά επίπεδα τους διαρκούν μόνο ένα χρόνο. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι ο ΝΠΑ επιδρά και σε άλλα κύτταρα πλην των νευρικών και μάλιστα στα καρκινικά κύτταρα. Μελέτη παρείχε ενδείξεις ότι ο ΝΠΑ αποτρέπει τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων του  μαστού προκαλώντας αντοχή στην χημειοθεραπεία, ενώ αντίθετα καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη, αναστέλλοντας και τις μεταστάσεις (NiamhH., etal. 2011).

Το σωματοαισθητικό σύστημα

Το σωματοαισθητικό σύστημα είναι αυτό που καλύπτει τις σωματικές αισθήσεις και επιτρέπει στον οργανισμό να αισθάνεται την αφή, τις δονήσεις, τον πόνο, την θερμοκρασία του περιβάλλοντος, τη θέση των μελών του στο χώρο κ.ά. Για να το επιτύχει διαθέτει τους ανάλογους αισθητήρες διασπαρμένους σε ολόκληρο το σώμα (GottschalkA., etal. 2001, FieldsH.L.,1998). Με απλά λόγια το σωματοαισθητικό σύστημα μας δίδει κυρίως πληροφορίες για αυτό καθ’ εαυτό  το σώμα μας, συμπεριλαμβανομένων και των εσωτερικών οργάνων, παρά πληροφορίες για το περιβάλλον μας διαμέσου της όρασης, της ακοής ή της όσφρησης.

Το σωματοαισθητικό σύστημα ξεκινά από τα περιφερικά νεύρα (πρωτογενής νευρώνας) που αποτελούνται από ένα σύνολο νευρικών κυττάρων, που ο πυρήνας τους ευρίσκεται στο  γάγγλιο της οπίσθιας ρίζας και οι μεν δενδρίτες τους απλώνονται στην περιφέρεια γεμάτοι αισθητήρες που λαμβάνουν πληροφορίες από το περιβάλλον, οι δε νευράξονές τους καταλήγουν στο οπίσθιο κέρας του νωτιαίου μυελού δημιουργώντας συνάψεις με τους δενδρίτες των νεύρων που ευρίσκονται στην περιοχή. Τα νευρικά κύτταρα του οπισθίου κέρατος του νωτιαίου μυελού (δευτερογενής νευρώνας), αφού λάβουν τις πληροφορίες από τα περιφερικά νεύρα, με τους νευράξονές τους, δημιουργούν το νωτιοθαλαμικό  δεμάτιο και αποστέλλουν το ερέθισμα στους δενδρίτες των κυττάρων των πυρήνων του θαλάμου του εγκεφάλου. Τελικά η πληροφορία καταλήγει στην βρεγματική περιοχή του φλοιού του εγκεφάλου διαμέσου πολλαπλών συνδέσεων των νευραξόνων των κυττάρων των πυρήνων του θαλάμου (τριτογενής νευρώνας). Εκεί η πληροφορία καταγράφεται και αξιολογείται. Σε περιπτώσεις που ο εγκέφαλος πρέπει να παρέμβει και να τροποποιήσει την ένταση και τη διάρκεια του πόνου, τότε  το σωματοαισθητικό σύστημα συμπληρώνεται και από μια κατιούσα φυγόκεντρη οδό που αρχίζει από τον φλοιό και διασχίζοντας το στέλεχος και τον μεσεγκέφαλο καταλήγει στις συνάψεις του οπίσθιου κέρατος του νωτιαίου μυελού (οπισθοπλάγιο δεμάτιο) (GottschalkA., etal. 2001).

Το σωματοαισθητικό σύστημα διαχωρίζεται σχηματικά και εκπαιδευτικά σε περιφερικό, που αφορά τα περιφερικά νεύρα και σε κεντρικό σωματοαισθητικό σύστημα που καλύπτει τον νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο. 

Ο νευροπαθητικός πόνος χωρίζεται από πλευράς εντόπισης στον Κεντρικό Νευροπαθητικό Πόνο (ΚΝΠ) και τον Περιφερικό Νευροπαθητικό Πόνο (ΠΝΠ). Στον πρώτο η βλάβη εστιάζεται στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό (ΝΜ), μέχρι την μετασυναπτική περιοχή των συνάψεων του ΝΜ, στον δεύτερο η προσβεβλημένη περιοχή αφορά τα περιφερικά νεύρα (ίνες Αδ και C) και τα αντίστοιχα γάγγλια των ραχιαίων ριζών μέχρι την προσυναπτική περιοχή των συνάψεων του ΝΜ. Σε περιπτώσεις που ο ΠΝΠ γίνει χρόνιος τότε πλην των ινών του πόνου και της θερμοκρασίας Αδ και C, στον ΠΝΠ συμμετέχουν και οι ίνες Αβ (υπεύθυνες για την αφή, πίεση και δόνηση) οι οποίες αποκτούν ιδιότητες ινών αλγαισθητικών ινών, λόγω της νευροπλαστικότητας. Παρόλα αυτά η ταξινόμηση αυτή είναι εύκολη και σχηματική αλλά δεν είναι σωστή, διότι σε πολλές παθήσεις ένας ΚΝΠ μπορεί να εξελιχθεί σε ΠΝΠ ή καλύτερα να αποκτήσει στοιχεία ΠΝΠ. Το ίδιο συμβαίνει και με τον ΠΝΠ. Είναι γνωστό ότι ΠΝΠ πόνοι αποκτούν έντονα ΚΝΠ συμπτώματα και σημεία, ιδιαίτερα όταν χρονίσουν. Το φαινόμενο ονομάζεται κεντρική ευαισθητοποίηση Επομένως για την ώρα κάθε χρόνιος νευροπαθητικός πόνος, μπορούμε να πούμε ότι έχει μικτά στοιχεία και συμπτώματα τόσο από το Περιφερικό Νευρικό Σύστημα όσο και από το Κεντρικό (ΚΝΣ).

Η IASP το 2012, σε μια προσπάθεια να ταξινομήσει τις παραπάνω αλλαγές στην καθόρισε και τους όρους κεντρική και περιφερική ευαισθητοποίηση (CentralandPeripheralsensitization). Σαν Ευαισθητοποίηση όρισε την αυξημένη απάντηση των αλγοϋποδοχέων σε φυσιολογικής έντασης ερεθίσματα ή/και ακόμη και την αυξημένη αντίδρασή τους σε ερεθίσματα κατώτερα  του φυσιολογικού οδού. Εάν η ευαισθητοποίηση συμβαίνει στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, ονομάζεται Κεντρική Ευαισθητοποίηση και οφείλεται συνήθωςδυσλειτουργία των ενδογενών νευρικών συστημάτων ελέγχου του πόνου και σε Περιφερική Ευαισθητοποίηση που αφορά το Περιφερικό Νευρικό Σύστημα και οφείλεται στην υπερευαισθησία των αλγοϋποδοχέων σε εξωτερικά αλγεινά ερεθίσματα (υπεραλγησία) ή την έντονη αντίδρασή τους σε φυσιολογικά ερεθίσματα που δεν προκαλούν πόνο επειδή ο ουδός του πόνου έχει σημαντικά μειωθεί (www.iasp-pain.org/Taxonomy).

Χαρακτηριστική περίπτωση αποτελεί η χρόνια οστεοαρθρίτιδα των γονάτων. Στην κοινότατη αυτή νόσο, η αρχική βλάβη αφορά τον αρθρικό χόνδρο, που δεν διαθέτει αλγοϋποδοχείς, άρα δεν πονά. Στην συνέχεια η νόσος εξελίσσεται και προσβάλει και τα υπόλοιπα μόρια της άρθρωσης που διαθέτουν αλγοϋποδοχείς και αρχίζει να πονά. Από φυσιολογικής πλευράς ηλεκτρικά μηνύματα πόνου φθάνουν στον εγκέφαλο. Τα μηνύματα αυτά όσο εξελίσσεται η νόσος, γίνονται περισσότερα και πιο έντονα και σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα, αρχίζουν να επηρεάζουν τόσο πολύ την δομή και την λειτουργία  των νευρικών δομών στο ΚΝΣ, λόγω νευροπλαστικότητας, ώστε ο πόνος γίνεται μόνιμος. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται κεντρική ευαισθητοποίηση και ο πόνος ανήκει στον Κεντρικό Νευροπαθητικό πόνο. Στη συνέχεια της νόσου, οι αλγοϋποδοχείς της άρθρωσης καταστρέφονται, όπως καταστρέφονται και τα άλλα μόρια της άρθρωσης. Τότε έχουμε και Περιφερικό Νευροπαθητικό πόνο. Επομένως σε κάποιες παθήσεις η διάκριση μεταξύ Κεντρικού και Περιφερικού Νευροπαθητικού Πόνου είναι δυσδιάκριτη.

Ο Κεντρικός Νευροπαθητικός Πόνος (ΚΝΠ) αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τους Dejerine και Roussy το 1906, όταν περιέγραψαν τα συμπτώματα που συνοδεύουν το θαλαμικό σύνδρομο. Το 1923 ο Spiller περιέγραψε τον πόνο της συριγγομυελίας και καθιέρωσε τον όρο αλλοδυνία. Με τον ΚΝΠ ασχολήθηκε ο Riddoch το 1938 και δημοσίευσε μια σειρά σχετικών άρθρων. Η πρώτη χειρουργική επέμβαση για ανακούφιση από ΚΝΠ έγινε από τον Frazier το 1937 και ήταν μια νωτιοθαλαμική χορδοτομία. Εκτοτε και μέχρι σήμερα πολλοί έχουν ασχοληθεί με το θέμα, αλλά δυστυχώς η παθοφυσιολογία του ΚΝΠ εξακολουθεί να είναι εν πολλοίς άγνωστη (JainK. 2004).

Κεντρικό Νευροπαθητικό πόνο μπορούν να προκαλέσουν οι παρακάτω παθήσεις:

1) Θαλαμικές, υποθαλαμικές, υπερθαλαμικές και βλάβες του εγκεφαλικού στελέχους από έμφραγμα, αιμορραγία, θρόμβωση φλεβών, νεοπλασία, απόστημα, τραυματισμό κα.

2) Η πολλαπλή σκλήρυνση

3) Η νόσος του Parkinson

4) Βλάβες του νωτιαίου μυελού  (έμφραγμα, αιμορραγία, θρόμβωση φλεβών, νεοπλασία, απόστημα, τραυματισμός χειρουργικός ή μη κ.ά)

5) Η συριγγομυελία

6) Το σύνδρομο Wallenberg (Πλάγιο προμηκικό σύνδρομο από έμφρακτο, σπάνια προκαλεί πόνο)

7) Η μυελοπάθεια από ακτινοβολία

8) Η μυελοπάθεια από HIV.

9) Η ινομυαλγία με πολλά ερωτηματικά (διότι τελευταία υπάρχουν ερευνητές που διαπιστώνουν και συμμετοχή του περιφερικού νευρικού σύστήματος) και άλλες.

Ασθενείς με βλάβες στο μέσο εγκέφαλο δεν δημιουργούν ΚΝΠ, πιθανόν διότι δεν υπάρχουν αισθητικοί πυρήνες σε αυτή την περιοχή.

Η συχνότητα της εμφάνισης ΚΝΠ μετά από τις παραπάνω παθήσεις δεν είναι δυνατόν να προσδιορισθεί, διότι πολλές από αυτές δημιουργούν και ΠΝΠ, από σπαστικότητα των μυών και των αρθρώσεων (π.χ. παγωμένος ώμος από την νόσο του Parkinson). Στις λίγες επιδημιολογικές μελέτες που διαθέτουμε, η συχνότητα του ΚΝΠ μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο είναι περίπου 15%, ενώ μετά από πολλαπλή σκλήρυνση ή τραυματισμό στον ΝΜ ανέρχεται στο 30%.

Στην πράξη τα κλινικά συμπτώματα και τα σημεία δεν διαφέρουν στον ΚΝΠ από τον ΠΝΠ. Το μόνο που πιθανόν να αξιολογηθεί κλινικά είναι ότι στον ΚΝΠ η έναρξη του πόνου εμφανίζεται αρκετό χρονικό διάστημα μετά την βλάβη και μερικές φορές στην φάση της αποκατάστασης, σε αντίθεση με τον ΠΝΠ όπου ο πόνος εμφανίζεται άμεσα. Σαν παράδειγμα μπορεί να αναφερθεί ο πόνος από εγκεφαλικό επεισόδιο που μπορεί να εμφανισθεί μέχρι και 6 μήνες μετά την αρχική βλάβη. Ακόμη τις περισσότερες φορές ο πόνος στον ΚΝΠ, ιδίως εάν πρόκειται για εγκεφαλική βλάβη, εμφανίζεται κάτω από το επίπεδο της και στο αντίθετο μισό του σώματος, ενώ στον ΠΝΠ ο πόνος συνήθως εμφανίζεται στο ίδιο επίπεδο. Οι δυσαισθησίες και οι παραισθησίες που συνοδεύουν κάθε νευροπαθητικό πόνο δεν έχουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά στον ΚΝΠ.

Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τον ΚΝΠ δεν έχουν διευκρινισθεί ακόμη. Φαίνεται ότι εάν συμβεί μια βλάβη σε όλη την διαδρομή του σωματοαισθητικού συστήματος από τους περιφερικούς αλγοαισθητικούς υποδοχείς, τα οπίσθια κέρατα, τις νωτιοθαλαμικές οδούς, τον θάλαμο και τον φλοιό, αυτή θα οδηγήσει σε λειτουργική αναδιοργάνωση των αισθητικών κυττάρων και αναπροσαρμογή των αισθητικών οδών. Οι αλλαγές αυτές είναι ικανές  να προκαλέσουν χρόνιο πόνο.

Υπάρχουν πολλές ερμηνευτικές θεωρίες, μία από αυτές ενοχοποιεί την νοραδρεναλίνη και την σεροτονίνη και προτείνει ότι οι διαταραχές των συγκεντρώσεων των ουσιών αυτών στον εγκέφαλο, προκαλούν την εκδήλωση του πόνου. Ίσως γι’ αυτό και φάρμακα όπως οι SNRIs, θεωρούνται πολύ δραστικά στον ΚΝΠ.

Στην πολλαπλή σκλήρυνση ο μηχανισμός είναι άλλος και πιο περίπλοκος, εδώ ο συνδυασμός βλαβών στον ΝΜ επιδρά κεντρικά στην λειτουργικότητα των πυρήνων του θαλάμου (Osterberg Α., andBoivieJ. 2009).

Στην συριγγομυελία η ερμηνεία του χρόνιου πόνου είναι σχετικά εύκολη διότι  το συρίγγιο που έχει δημιουργηθεί στην περιοχή του ΝΜ, όσο μεγαλώνει αθροίζοντας εγκεφαλονωτιαίο υγρό, πιέζει τις αισθητικές οδούς προκαλώντας χρόνιο πόνο και διάφορες αισθητικές διαταραχές (όπως πχ απώλεια θερμού-ψυχρού).

Στη νόσο του Πάρκινσον η συμπτωματολογία οφείλεται στην μειωμένη παραγωγή ντοπαμίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και περιλαμβάνει τρόμο ηρεμίας, βραδυκινησία, δυσκαμψία και αρκετές φορές πόνο αγνώστου αιτιολογίας. Ο πόνος επιδεινώνει την ήδη κακή ποιότητα ζωής των ασθενών. Μερικοί διαχωρίζουν τον πόνο στην Πάρκινσον σε πρωτοπαθή, που οφείλεται στην έλλειψη ντοπαμίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και σε δευτεροπαθή που οφείλεται σε βλάβες του περιφερικού μυοσκελετικού συστήματος λόγω των συμπτωμάτων της νόσου. Θεραπευτικά χρησιμοποιούνται οπιοειδή με μέτρια αποτελέσματα και πλήθος άλλων εναλλακτικών μορφών θεραπείας

Ενδιαφέρον έχει η θεωρία που προσπαθεί να ερμηνεύσει «πως μια περιφερική βλάβη μπορεί να προκαλεί ΚΝΠ». Σύμφωνα με τους JiR.R. andStrichartzG., (2004) αυτό οφείλεται στις μοριακές αλλαγές που υφίστανται οι υποδοχείς της αλγαισθησίας μετά από κάποια περιφερική βλάβη. Οι αλλαγές αυτές προκαλούν την ανεξέλεγκτη υπερδραστηριότητα τους, την αποστολή άφθονων ηλεκτρικών ερεθισμάτων στα γάγγλια και στις συνάψεις του ΝΜ που οδηγούν τελικά στην υπερπαραγωγή υπερφλεγμονωδών κυτταροκινών ενώ παράλληλα επηρεάζεται και η λειτουργικότητα των ηλεκτρο-ευαίσθητων διαύλων Νατρίου των αισθητικών οδών. Αντίθετα ο CarltonS. M. και συν., (2009), πιστεύουν ότι το φαινόμενο αυτό οφείλεται σε δυσλειτουργική γλοία ή γλοιοπάθεια που δημιουργείται από τις ουσίες που εκλύονται μετά από έναν τραυματισμό κυττάρων και διαχέονται σε όλο το νευρικό σύστημα, ανεξάρτητα εάν η βλάβη είναι περιφερική ή στον ΝΜ (GwakY. S., etal. 2012).

Η πρόγνωση ενός ΚΝΠ εξαρτάται από την αιτιολογία. Πολλές φορές o πόνος επιδεινώνεται με την βλάβη, άλλες, όπως π.χ. στον ΚΝΠ μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, μπορεί να εξαφανισθεί μετά από ένα επόμενο ή επόμενα εγκεφαλικά επεισόδια.

Η θεραπεία του ΚΝΠ είναι αρχικά τα αντικαταθλιπτικά με κύριο αντιπρόσωπο τα τρικυκλικά και την ντουλοξετίνη, στη συνέχεια  η πρεγκαμπαλίνη και η τραμαδόλη και τέλος τα οπιοειδή.

Οι φυσικοθεραπευτικές μέθοδοι, βοηθούν σε όλες τις περιπτώσεις. 

Χειρουργική προσέγγιση εφαρμόζεται ανάλογα με την αιτιολογία.

Τέλος νέα φάρμακα όπως η memantine, η καψαϊκίνη σε επίθεμα 8%, ή παλαιά όπως τα κανναβινοειδή, η θαλιδομίδη κ.ά. έχουν δοκιμασθεί και δοκιμάζονται συνεχώς σε διάφορες παραλλαγές του ΚΝΠ.

Σε ορισμένες περιπτώσεις επίσης, έχει εφαρμοσθεί η γονιδιακή θεραπεία και η κυτταρική θεραπεία με αμφίβολα αποτελέσματα. 

Κεντρικός Νευροπαθητικός πόνος από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου ένας στους 10 ασθενείς που έχουν υποστεί εγκεφαλικό επεισόδιο αναπτύσσει χρόνιο νευροπαθητικό πόνο. Η ένταση και η διάρκεια του οποίου μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή δυσλειτουργία του κινητικού συστήματος αλλά και πτώση του γνωσιακού επιπέδου του ασθενούς.

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο πιο συχνός τύπος χρόνιου πόνου που αναπτύσσουν αυτοί οι ασθενείς είναι ο νευροπαθητικός και μάλιστα σε ποσοστό 40%. Οσον αφορά τους διάφορους υποτύπους του νευροπαθητικού πόνου τα πράγματα δεν είναι ιδιαίτερα ξεκάθαρα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στο 2,6% των περιπτώσεων ο νευροπαθητικός πόνος είναι κεντρικού τύπου ενώ στις υπόλοιπες των περιπτώσεων μάλλον ανήκει στον περιφερικό τύπο. Σαν πιο χαρακτηριστικά παραδείγματα αναφέρονται η περιφερική νευροπάθεια (1,5%), η σπαστικότητα του προσβεβλημένου άκρου (1,3%), το υπεξάρθρημα του ώμου (0,9%) όπως και σε άλλα σύνδρομα πόνου (3,9%). Σε ποσοστό 0,9% διαπιστώθηκε συνδυασμός των παραπάνω υποτύπων.

Από τα υπόλοιπα ευρήματα ενδιαφέρον έχουν οι παράγοντες που μπορούν να αυξήσουν την συχνότητα εμφάνισης του χρόνιου πόνου, εάν συνυπάρχουν με το εγκεφαλικό επεισόδιο όπως: Κατάθλιψη (πριν το επεισόδιο) (ΟR 1.67 (1.47 to 1.89), περιφερική αγγειοπάθεια (OR 1.44 (1.09 to 1.910), κατανάλωση περισσοτέρων από 14 οινοπνευματωδών ποτών τον μήνα (OR 1.37 (1.11 to 1.70), διαβήτης (OR 1.18 (1.05 to 1.33), λήψη στατινών (OR 1.14 (1.02 to 1.28). Αντίθετα η λήψη κλοπιδογρέλης (OR 0.84 (0.76 to 0.93) και το ανδρικό φύλο (OR 0.84 (0.75 to 0.94) μειώνουν την εμφάνιση χρόνιου πόνου. Οι ασθενείς που εμφάνισαν χρόνιο πόνο έναντι αυτών που δεν εμφάνισαν, παρουσίασαν και μείωση της λειτουργικότητας κατά 13.7% έναντι 8.7% και μείωση της μαθησιακής ικανότητας κατά  19.2% έναντι 15.2%. 

Η θεραπεία του χρόνιου πόνου μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο είναι στις  περισσότερες περιπτώσεις τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα, σε συνδυασμό με  όλα τα άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου (O'DonnellM, etal. 2013)

Ο Περιφερικός Νευροπαθητικός πόνος είναι ο συνηθέστερος χρόνιος πόνος και προκαλείται από: 1) Πίεση ή τραυματισμό περιφερικού νεύρου (σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, ριζαλγία, χειρουργική επέμβαση, μέλος φάντασμα). 2) Πίεση ή τραυματισμό της ρίζας κάποιου  περιφερικού νεύρου από χρόνιες εκφυλιστικές αλλοιώσεις της σπονδυλικής στήλης (οστεόφυτα) ή από κάποια κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου, προκαλεί χρόνια οσφυαλγία με ή χωρίς ισχιαλγία, αυχενικό σύνδρομο με ή χωρίς αυχενική ριζαλγία και μεσοπλεύριο νευραλγία. 3) Λοίμωξη νεύρου (από ιό του HIV ή του έρπητα), 4) Βλάβη νεύρου από μεταβολικές διαταραχές (διαβήτης, ουραιμία), 5) Δυσλειτουργία νεύρου από τοξικές ουσίες (χημειοθεραπεία, οινόπνευμα), 6) Αγγειίτιδες νεύρων από ανοσολογικές παθήσεις (Συστημικός Ερυθηματώδης Λύκος, Οζώδης Πολυαρτηριίτις κα), 7) Πίεση ή διήθηση νεύρου από καρκινικούς όγκους αλλά και από την χημειοθεραπεία 8) Υποβιταμινώσεις (νιασίνη, θειαμίνη, πυριδοξίνη κα), 9) Νευραλγία Τριδύμου, 10) CRPSI και ΙΙ και άλλα. 

Τα διάφορα είδη του περιφερικού νευροπαθητικού πόνου περιγράφονται με λεπτομέρειες στα επόμενα κεφάλαια του βιβλίου (WoolfC.J., etal. 1999, DworkinR., etal. 2003).

Μικτός Πόνος

Η συνηθέστερη όμως μορφή πόνου είναι ο Μικτός Πόνος. Πρόκειται δηλαδή για ένα πόνο που αρχίζει σαν φλεγμονώδης και καταλήγει σε νευροπαθητικό. Οι περισσότεροι πόνοι των αρθρώσεων ανήκουν σε αυτή την  κατηγορία (www.prescriberesponsibly.com /articles/mixed-pain-states). Πράγματι τόσο η χρόνια οστεοαρθρίτιδα των γονάτων, όσο και η χρόνια οσφυαλγία, ξεκινούν με φλεγμονώδη πόνο και καταλήγουν στον χρόνιο νευροπαθητικό  που συνοδεύεται με περιοδικές εξάρσεις φλεγμονώδους πόνου. Οι δύο αυτές παθήσεις αποτελούν και τον μεγαλύτερο αριθμό περιπτώσεων χρόνιου πόνου σε κάθε πληθυσμό. Μέχρι πρόσφατα είχαμε συνδέσει τον νευροτροφικό παράγοντα ανάπτυξης, μια πρωτεΐνη που βοηθά τον οργανισμό στην επιδιόρθωση των τραυματισμένων νεύρων, με τον νευροπαθητικό πόνο. Το 2013 μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο JournalofNeuroscience συνέδεσε τον νευροτροφικό παράγοντα ανάπτυξης με τον πόνο της φλεγμονώδους αρθρίτιδας. Εάν επιβεβαιωθούν τα σχετικά ευρήματα τότε θα ανατραπεί ο διαχωρισμός του αλγαισθητικού πόνου σε φλεγμονώδη και νευροπαθητικό και στο μέλλον κάθε είδος πόνου θα έχει, ανάλογα με την φάση της πάθησης που τον δημιουργεί, μικτά στοιχεία. Σύμφωνα με τους ερευνητές, σε φυσιολογικές καταστάσεις, οι ίνες των συμπαθητικών νεύρων ρυθμίζουν την ροή του αίματος στα αιμοφόρα αγγεία. Σε φλεγμονώδεις καταστάσεις όμως και ιδιαίτερα σε μια  αρθρίτιδα, οι ίνες αυτές δημιουργούν εκβλαστήσεις που προεκτείνονται μέσα στο φλεγμονώδες δέρμα που καλύπτει την άρθρωση, περιτυλίγουν τις νευρικές απολήξεις του πόνου και δρουν αυτές πλέον σαν αλγοϋποδοχείς. Πράγματι ιστολογικές εξετάσεις αποκάλυψαν τις εκβλαστήσεις αυτές σε πειραματόζωα που τους είχαν δημιουργήσει φλεγμονώδη αρθρίτιδα. Η δημιουργία των εκβλαστήσεων οφείλεται στην υπερέκκριση του νευροτροφικού παράγοντα ανάπτυξης σε περιπτώσεις φλεγμονώδους αρθρίτιδας. Τα ευρήματα αυτά αποδεικνύουν ότι υπάρχει πάντα ένα νευροπαθητικό στοιχείο πόνου σε κάθε φλεγμονώδη αρθρίτιδα (http://www.jneurosci.org/content/33/24/10066.abstract  McGillUniversity).