Ένας θεμελιώδης τρόπος αξιολόγησης των Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων (ΜΣΑΦ),
χωρίς την ανάγκη κλινικών μελετών (Διάλεξη).
Αγαπητοί φίλοι «ευτυχώς» για κάποιους και «δυστυχώς» για άλλους, η τεχνολογία γενικά και ειδικά στην Ιατρική κάνει καθημερινά τεράστια άλματα προόδου. Η είσοδος στην ζωή μας, στην καθημερινότητα μας, της Τεχνητής Νοημοσύνης (ArtificialIntelligence ή ΑΙ), έχει ανατρέψει τα περισσότερα τα οποία πιστεύαμε σαν σωστά μέχρι σήμερα.
Η Δωρεάν, διαμέσου των ειδικών sites (ChatGPTetc), απαντήσεων σε οποιοδήποτε ερώτημα, ακόμη και πλήρως αντιφατικών και η καταγραφή τους σε κείμενο με πλήρη, συγκρουόμενη και ασυμβίβαστη βιβλιογραφία έχει φέρει μια πρωτόγνωρη επανάσταση. Σήμερα, και πολύ περισσότερο στο προσεχές μέλλον, μπορεί κάποιος να ζητά από τα ρομπότ να του τεκμηριώσουν γιατί αυτός ο τρόπος αξιολόγησης των ΜΣΑΦ είναι ο πλέον σωστός και ταυτόχρονα να έχουν την δυνατότητα να αποδείξουν ότι είναι και πλήρως ή μερικώς λάθος. ¨Ο,τι βολεύει τον καθένα!!!.
Η λύση, κατά την άποψή μου, είναι μία: Πρέπει ο καθένας από εμάς να έχει για κάθε ιατρική κλινική πράξη του μια λογική παθοφυσιολογική ερμηνεία και για κάθε δράση ενός φαρμάκου μια φαρμακολογική εξήγηση. Δηλαδή σε κάθε λογική ερώτηση να υπάρχει μια λογική απάντηση, απλή, εφαρμόσιμη και χωρίς δυσάρεστες συνέπειες.
Οι περισσότεροι από τους γιατρούς έχουμε μάθει να αξιολογούμε τα ΜΣΑΦ σύμφωνα με κλινικά κριτήρια, δηλαδή εάν είναι δραστικά ή όχι σε μια συγκεκριμένη πάθηση, σε έναν συγκεκριμένο ασθενή και εάν έχουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Πολλοί λίγοι έχουν αναρωτηθεί όμως πως τα καταφέρνουν μερικά από αυτά να είναι δραστικότερα από κάποια άλλα, να έχουν ταχύτερο αποτέλεσμα και πολύ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Δηλαδή δεν έχουμε μάθει να αξιολογούμε την αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ, σύμφωνα με αδιάσειστα φαρμακολογικά κριτήρια και όχι σύμφωνα με αυτά που διατείνονται, παρέχοντας επίμονες διαβεβαιώσεις και παράλληλα προβάλλοντας αμφίβολους ισχυρισμούς, κάποιες, τυχαιοποιημένες ή μη, κλινικές μελέτες.
Κατ’ αρχήν ας αναλύσουμε τον όρο αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου. Ένα φάρμακο χαρακτηρίζεται αποτελεσματικό όταν είναι δραστικό για την συγκεκριμένη πάθηση και δεν έχει παρενέργειες μέχρι την πλήρη αποκατάσταση του προβλήματος που επιλέχθηκε να επιλύσει. Φάρμακα ιδιαίτερα αποτελεσματικά, σαν παυσίπονα, είναι τα οπιοειδή ή/και οπιούχα. Δυστυχώς όμως εύκολα δημιουργούν εθισμό και εξάρτηση διότι μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, για να επιτύχουν την αρχική αναλγητική δράση τους, χρειάζεται να αυξήσουμε την δόση τους. Με αυτό τον τρόπο δημιουργείται η εξάρτηση και ο εθισμός, με τελικό αποτέλεσμα την επιδημία των οπιούχων που ταλαιπωρεί την τελευταία 15ετία τις ΗΠΑ και στοιχίζει περίπου 56.000 νεκρούς κάθε χρόνο από την επίσημη ιατρική συνταγογράφηση τους για κάθε σχεδόν είδος πόνου, π.χ. τα οπιοειδή στην χρόνια οσφυαλγία είναι δραστικά αλλά όχι αποτελεσματικά.
Τα τελευταία χρόνια η επιλογή ενός φαρμάκου στην Ελλάδα έπαψε να είναι ένα θέμα μόνο ιατρικό. Δυστυχώς ή ευτυχώς, με το επίρρημα να εξαρτάται από ποια μεριά του φράχτη βλέπεις το πρόβλημα, δηλαδή σαν γιατρός ή σαν ασθενής, διότι υπάρχουν πλέον νόμοι, οι οποίοι σε κρίνουν στα δικαστήρια εάν έκανες λάθος επιλογή του φαρμάκου και ανάλογα τιμωρείσαι. Αρκετά τέτοια περιστατικά διαβάζουμε καθημερινά στο Διαδίκτυο και η ασφαλιστική κάλυψη για την επαγγελματική ευθύνη και στην Ελλάδα είναι πλέον μια αναγκαιότητα.
Η μόνη πλέον λύση για να είμαστε καλυμμένοι σαν γιατροί νομικά είναι να ακολουθούμε τις οδηγίες που αναγράφονται στα φύλλα οδηγιών (SPC) των επίσημων οργανισμών ρύθμισης φαρμάκων, όπως είναι ο ΕΟΦ, η ΕΜΕΑ, η NICE, η FDA κ.ά. ακόμη και εάν δεν συμφωνούμε πολλές φορές πλήρως. Η πρακτική αυτή έχει δημιουργήσει ατελείωτες αντιπαραθέσεις και πολλές φορές μερικοί γιατροί, εάν νομίζουν ότι πρέπει να εφαρμόσουν κάποια προσωπική, αλλά αποτελεσματική, κατά την άποψη τους, θεραπευτική τακτική, να συζητούν το πρόβλημα με τον ασθενή και να τον υποχρεώνουν να υπογράψει εάν συμφωνεί ή όχι. Νομίζω ότι για μια ακόμη φορά η υποκρισία είναι τεράστια για το συγκεκριμένο ιατρικό θέμα, δεδομένου του επιπέδου των γνώσεων που έχουν οι συν υπογράφοντες.
Μια όμως και πρόκειται να μιλήσουμε για αντιφλεγμονώδη φάρμακα ας προσπαθήσουμε να κάνουμε μια πολύ σύντομη ανάλυση της διαδικασίας της φλεγμονής. Η Φλεγμονή είναι μια φυσιολογική αντίδραση (άμυνα) του οργανισμού σε ένα οποιοδήποτε εξωγενές ή ενδογενές βλαπτικό ερέθισμα. Όπως είναι λογικό εμφανίσθηκε μαζί με την δημιουργία των κυττάρων πριν 3 δισεκατομμύρια χρόνια. Τονίζω τον χαρακτηρισμό «φυσιολογική» διότι είναι αναγκαία. Είναι γνωστό ότι χωρίς αυτή δεν υπάρχει και αποκατάσταση της βλάβης!
Τα βλαπτικά ερεθίσματα οδηγούν σε ελάχιστο χρονικό διάστημα, διαδοχικά ή ταυτόχρονα, στην παραγωγή των φλεγμονωδών ουσιών, όπως είναι π.χ. οι παράγοντες πήξης και ινωδόλυσης, οι κινίνες, το συμπλήρωμα, οι προσταγλανδίνες, οι λευκοτριένες, οι ιντερλευκίνες, το σύστημα ΝF-kB και πολλά άλλα. Με αυτό τον τρόπο δημιουργείται η Φλεγμονώδης Σούπα, όπως διεθνώς ονομάζεται, η οποία περιέχει περισσότερες από 150 ενεργοποιημένες φλεγμονώδεις ουσίες. Αυτές κλινικά δημιουργούν διάφορα συμπτώματα και σημεία, είτε τοπικά όπως π.χ. πόνο, ερυθρότητα, θερμότητα, οίδημα, δυσκαμψία, είτε γενικά όπως π.χ. πυρετό, κακουχία, μυαλγίες, υπνηλία κ.ά. Πολλά από αυτά έχουν περιγραφεί, εδώ και πολλούς αιώνες, από τον Ιπποκράτη, τον Γαληνό, τον Διοσκουρίδη, τον Virchow και άλλους.
Από όλες τις φλεγμονώδεις ουσίες, αυτές που δημιουργούν τα κλασικά σημεία και συμπτώματα της φλεγμονής είναι οι προσταγλανδίνες. Η PGE2 δημιουργεί κυρίως τον πόνο, η θρομβοξάνη την αγγειοσύσπαση και η προστακυκλίνη την αγγειοδιεύρυνση, την ερυθρότητα και το οίδημα. Αλλά υπάρχουν και 150 άλλες για τις οποίες υπάρχουν ελάχιστες ή καθόλου γνώσεις για την δράση τους στην φλεγμονή και στην κλινική συμπτωματολογία.
Η παραγωγή των προσταγλανδινών γίνεται μετά από επίδραση του βλαπτικού ερεθίσματος στην κυτταρική μεμβράνη με την εξής διαδικασία. Η κυτταρική μεμβράνη αποτελείται από μία διπλοστιβάδα φωσφολιποειδών με το υδρόφιλο τμήμα τους να ευρίσκεται στην έσω ή έξω επιφάνεια της και το υδρόφοβο να σχηματίζει μία συνεχή εσωτερική σήραγγα. Στην επιφάνεια της είναι συνδεδεμένα διάφορα μόρια, πρωτεϊνικά ή μη, τα οποία είναι ένζυμα, υποδοχείς διαφόρων ουσιών κ.ά. Η μεμβράνη διαθέτει και πόρους οι οποίοι βοηθούν στην είσοδο ή/και έξοδο διαφόρων ουσιών, όπως π.χ. μορίων φαρμάκων. Η δομή της κυτταρικής μεμβράνης είναι συνεκτική και τόσο συμπαγής ώστε να απομονώνει τα οργανίδια, τις ουσίες και τα ιόντα του κυτταροπλάσματος από το περιβάλλον.
Ανάμεσα στα διάφορα ένζυμα της κυτταρικής μεμβράνης υπάρχουν και δύο τα οποία μας ενδιαφέρουν: η φωσφολιπάση-Α2 και η κυκλοξυγενάση. Όταν κάποιο βλαπτικό ερέθισμα, όπως π.χ. κάποια κυτταροκίνη ή οξειδωτική ρίζα κ.λπ. προσβάλλει την κυτταρική μεμβράνη, τότε ενεργοποιείται η φωσφολιπάση η οποία αρχίζει να διασπά τα φωσφολιπίδια τα οποία ευρίσκονται κοντά της και να τα μετατρέπει προοδευτικά σε αραχιδονικό οξύ (λιπαρό οξύ). Το τελευταίο ευρισκόμενο μέσα στο στρώμα των φωσφολιποειδών, ακολουθεί την υδρόφοβη σήραγγα στο κέντρο της κυτταρικής μεμβράνης και καταλήγει τελικά στην είσοδο του ενζύμου της κυκλοξυγενάσης. Διαβαίνοντας την είσοδο και ευρισκόμενο πλέον στο εσωτερικό του ενζύμου υφίσταται την επίδραση διαφόρων άλλων ενζύμων (PGE2 συνθετάση κ.ά.) αποβάλλοντας αρχικά μία ελεύθερη ρίζα, ενώ ταυτόχρονα κερδίζει 2 μόρια Οξυγόνου (καταρράκτης του αραχιδονικού οξέος). Με αυτό τον τρόπο αποκτά ένα δακτύλιο με 5 άτομα Οξυγόνου και μετατρέπεται στο μόριο που χαρακτηρίζει τις προσταγλανδίνες οι οποίες στη συνέχεια εξέρχονται από την κυτταρική μεμβράνη, πιθανώς με παθητική διάχυση διότι είναι έντονα λιποδιαλυτές αλλά και με την υποβοήθηση του μεταφορέα MRP4 (multidrugresistanceprotein 4 ή ABCC4) και δρουν τοπικά διαμέσου ειδικών για την κάθε μία υποδοχέων.
Στις αρχικές μελέτες των προσταγλανδινών, πιστεύανε ότι στην κυτταρική επιφάνεια υπάρχει μόνο μία κυκλοξυγενάση, στη συνέχεια όμως και κατά την διάρκεια των μελετών για την ανεύρεση του τρόπου δράσης της κορτιζόνης, διαπιστώθηκε ότι οι κυκλοξυγενάσες είναι δύο: η Κυκλοξυγενάση 1 (COX-1) και η Κυκλοξυγενάση 2 (COX-2). Η πρώτη είναι δομικό ένζυμο ευρίσκεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα, πλην των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Συμμετέχει σε κάθε είδους φλεγμονή αλλά είναι απαραίτητη και για την λειτουργία πολλών υγιών κυττάρων όπως π.χ. των κυττάρων του στομάχου, των νεφρών, των αιμοπεταλίων κ.ά.. Αντίθετα η COX-2, είναι επαγόμενο ένζυμο και παράγεται κατά την διάρκεια της φλεγμονής και την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Παρόλα αυτά καινούργιες μελέτες την έχουν περιγράψει να έχει και δομικά χαρακτηριστικά στα κύτταρα των νεφρών, των νεύρων, των οστών και αλλού.
Τα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα (ΜΣΑΦ) δρουν καταργώντας και τις δύο κυκλοξυγενάσες άρα αναστέλλουν την παραγωγή προσταγλανδινών και εξουδετερώνουν την δράση τους.
Ένα κλασικό παράδειγμα της αναστολής της δράσης των προσταγλανδινών από τα ΜΣΑΦ είναι ο τρόπος που καταργούν τον πόνο. Σε μια φλεγμονή οι δύο κυριότεροι παίκτες είναι αφενός τα πολυμορφοπύρηνα τα οποία δημιουργούν τις προσταγλανδίνες και αφετέρου οι περιφερικοί αλγοϋποδοχείς των αισθητικών νεύρων, οι οποίοι ερεθιζόμενοι από τις προσταγλανδίνες παράγουν τοπικά τα ανάλογα ηλεκτρικά ερεθίσματα τα οποία φτάνοντας τελικά στον εγκέφαλο αναγνωρίζονται σαν πόνος. Η διαδικασία εξελίσσεται ως εξής: Όπως είπαμε το βλαπτικό ερέθισμα επιδρά στην κυτταρική μεμβράνη του πολυμορφοπύρηνου και διεγείρει πρώτα τον πυρήνα ο οποίος θα παράξει την κυκλοξυγενάση 2 (επαγόμενο ένζυμο). Ενώ ενεργοποιεί ταυτόχρονα την φωσφολιπάση Α2 η οποία διασπώντας τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης δημιουργεί το αραχιδονικό οξύ. Αυτό εισερχόμενο μέσα στο ένζυμο της κυκλοξυγενάσης 2 υφίσταται διάφορες ενζυματικές αλλαγές και εξέρχεται στο κυτταρόπλασμα του πολυμορφοπύρηνου σαν προσταγλανδίνες. Από εκεί εξερχόμενες αυτές στο φλεγμονώδες περιβάλλον, επικολλώνται στους υποδοχείς τους, που ευρίσκονται επάνω στην κυτταρική μεμβράνη των αλγοϋποδοχέων και προκαλούν την τοπική παραγωγή ηλεκτρικών εκφορτίσεων, οι οποίες μεταφερόμενες διαμέσου των νεύρων από το περιφερικό νευρικό σύστημα στο κεντρικό νευρικό σύστημα καταλήγουν τελικά στον εγκέφαλο όπου αναγνωρίζονται και αξιολογούνται σαν πόνος.
Εάν εμείς χορηγήσουμε κάποιο ΜΣΑΦ, τότε το μόριο του φαρμάκου εισέρχεται στο ένζυμο της κυκλογενάσης και το αποφράσσει. Με αυτό τον τρόπο το παραγόμενο αραχιδονικό οξύ δεν μπορεί να εισέλθει, επομένως δεν μετατρέπεται σε προσταγλανδίνες, άρα δεν ερεθίζονται οι τοπικοί αλγοϋποδοχείς και αναστέλλεται η δημιουργία του πόνου.
Επομένως τα ΜΣΑΦ καταργούν τον πόνο που συνοδεύει τα τραύματα, τις εξάρσεις των χρόνιων αρθρίτιδων, τις μετεγχειρητικές φλεγμονές, την οξεία οσφυαλγία, τις λοιμώξεις, τους κολικούς, την δυσμηνόρροια και άλλες φλεγμονώδεις ή μη παθήσεις.
O σκοπός της χορήγησης ΜΣΑΦ είναι ο έλεγχος της φλεγμονής, έτσι ώστε ο οργανισμός να προλάβει είτε να ελέγξει το πρόβλημα από μόνος του, είτε να προλάβουν να δράσουν τα ειδικά κατά περίπτωση φάρμακα (βιολογικοί παράγοντες, υπουριχαιμικά κ.ά.) σε κάποιες φλεγμονώδεις νόσους.
Εδώ θα ήθελα να τονίσω ότι τα ΜΣΑΦ δεν καταργούν την φλεγμονή απλώς μειώνουν την ένταση και την διάρκεια της.
Ακόμη η χορήγηση των ΜΣΑΦ γίνεται για να ελεγχθεί ο οξύς πόνος και όχι ο χρόνιος. Για αυτό τον λόγο και οι ρυθμιστικές αρχές φαρμάκων επιμένουν ότι αυτά θα πρέπει να χορηγούνται για το όσο το δυνατόν μικρότερο χρονικό διάστημα και στην μικρότερη αποτελεσματική δόση. Η χρόνια χορήγηση ΜΣΑΦ αφενός δεν έχει αποτέλεσμα εάν παρέλθει η φλεγμονή και δεν δημιουργούνται πλέον προσταγλανδίνες, διότι αφενός δεν είναι καθαρά αναλγητικά όπως τα οπιοειδή και αφετέρου σε χρόνια χρήση προκαλούν και ανεπιθύμητες ενέργειες.
Όταν ο ασθενής έχει οξύ πόνο, τόσο ο ασθενής όσο και ο γιατρός του έχουν δύο κοινούς στόχους: 1) Να παρέλθει ο πόνος όσο το δυνατόν γρηγορότερα και 2) να μην δημιουργηθούν παρενέργειες.
Ας αναλύσουμε πρώτα με ποιο τρόπο ένα ΜΣΑΦ θα φθάσει όσο το δυνατόν ταχύτερα στον στόχο του και να έχει αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα!
Η μεγάλη πορεία ενός φαρμάκου στον οργανισμό.
Ας δούμε την πορεία ενός φαρμάκου στον οργανισμό και ας επιλέξουμε την κλασική και πιο συνηθισμένη λήψη του αυτήν από του στόματος (peros). Ένα φάρμακο που θα ληφθεί από το στόμα, θα φτάσει στο στομάχι όπου τις περισσότερες φορές και διαλύεται «εις τα εξ ων συνετέθη» με την δράση των όξινων ενζύμων του στομάχου. Μετά προχωρά προς το έντερο και ιδιαίτερα στο 12/λο. Ανάλογα με τον ιονισμό κάθε μορίου, όπως θα αναλύσουμε στην συνέχεια, θα απορροφηθεί. Για να απορροφηθεί όμως στον οργανισμό θα χρειασθεί να περάσει αρχικά από την κυτταρική μεμβράνη του εντερικού κυττάρου που βλέπει προς τον αυλό του εντέρου για να εισέλθει στο εντερικό κύτταρο. Από εκεί επειδή ο στόχος του δεν είναι να δράσει τοπικά θα πρέπει να εξέλθει προς την αιματική κυκλοφορία, δηλαδή θα πρέπει να περάσει πάλι την κυτταρική μεμβράνη του εντερικού κυττάρου προς την πλευρά της αιματικής κυκλοφορίας. Στη συνέχεια όμως θα πρέπει να διαπεράσει και τις κυτταρικές μεμβράνες του επιθηλιακού κυττάρου του τοιχώματος των αγγείων, μία φορά για να εισέλθει μέσα του και μια φορά για να εξέλθει και να εισέλθει στον αιματικό αυλό. Ευρισκόμενο πλέον μέσα στην πυλαία φλέβα οδεύει προς το ήπαρ για να μεταβολισθεί. Για να εισέλθει στο ηπατικό κύτταρο όπου διεξάγεται η διαδικασία του μεταβολισμού, θα πρέπει να διαπεράσει δις αφενός πάλι την κυτταρική μεμβράνη του επιθηλιακού κυττάρου του τοιχώματος του αγγείου και μετά την κυτταρική μεμβράνη του κατάλληλου ηπατικού κυττάρου για να εισέλθει μέσα του. Αφού μεταβολισθεί, δηλαδή μετατραπεί σε μια περισσότερο διαχειρίσιμη και εύχρηστη για τον οργανισμό ουσία, θα πρέπει να εξέλθει από το ηπατικό κύτταρο. Η διαδικασία αυτή απαιτεί την δίοδο του από την κυτταρική μεμβράνη του ηπατικού κυττάρου και τις δύο μεμβράνες του επιθηλιακού κυττάρου του τοιχώματος των αγγείων (έσω-έξω). Τώρα ευρισκόμενο πάλι μέσα στην αιματική κυκλοφορία θα πρέπει να αναζητήσει τον στόχο του, δηλαδή την περιοχή της φλεγμονής. Φθάνοντας εκεί χρειάζεται να περάσει πάλι τρεις κυτταρικές μεμβράνες, δύο του επιθηλιακού κυττάρου του τοιχώματος του αιμαγγείου και μία του τοιχώματος του κυττάρου στόχου που τις περισσότερες φορές είναι το πολυμορφοπύρηνο και εκεί να προσπαθήσει να καταργήσει την παραγωγή προσταγλανδινών. Δηλαδή για να φθάσει ένα φάρμακο στον στόχο του από την στιγμή που το λαμβάνουμε από το στόμα χρειάζεται να διαπεράσει 13 τουλάχιστον κυτταρικές μεμβράνες. Επομένως η ταχύτητα δράσης ενός φαρμάκου εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του οι οποίες καθορίζουν την ταχύτητα διέλευσης του από τις κυτταρικές μεμβράνες.
Για να μάθουμε ποιες είναι οι φυσικοχημικές ιδιότητες του κάθε φαρμάκου μπορούμε απλά να ανατρέξουμε στο φύλλο οδηγιών (SPC) που εκδίδεται από την ΕΜΑ και ευρίσκεται μέσα στην συσκευασία ή να ψάξουμε μόνοι μας στο Google. Όπως έχουμε ήδη αναφέρει η κυτταρική μεμβράνη αποτελείται από δύο συμπαγή στρώματα λιποειδών (φωσφολιποειδική διπλοστιβάδα) τα οποία διακόπτονται κατά διαστήματα από διάφορους πόρους. Επομένως ένα φάρμακο έχει δύο δρόμους να περάσει στο εσωτερικό των κυττάρων είτε διαμέσου των πόρων, είτε διαμέσου του λιποειδικού στρώματος εάν είναι λιποδιαλυτό. Μια εν τω βάθει ανάλυση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων ενός ΜΣΑΦ είναι αρκετά δύσκολη ακόμα και από ειδικούς. Εμείς θα περιοριστούμε να αναλύσουμε 4 βασικές ιδιότητες οι οποίες παίζουν τον μεγαλύτερο ρόλο: 1) Το Μοριακό του βάρος, 2) Τον Iονισμό του, 3) Την Πρωτεϊνική Σύνδεση του και 4) την Λιποδιαλυτότητα του.
Το μοριακό βάρος του φαρμάκου.
Ένα ΜΣΑΦ με μοριακό βάρος κατώτερο των 500-600 Daltons διαπερνούν εύκολα την κυτταρική μεμβράνη περνώντας διαμέσου των πόρων της. Άρα ένα φάρμακο με το προαναφερόμενο μοριακό βάρος το οποίο δεν είναι ιονισμένο (θα αναφερθούμε στον ιονισμό στην συνέχεια), περνά την κυτταρική μεμβράνη και μπαίνει και βγαίνει από τους πόρους, οποιουδήποτε κύτταρου κατά περίπτωση, χωρίς δυσκολίες.
Ο Ιονισμός των μορίων των φαρμάκων.
Ο ιονισμός των μορίων του φαρμάκου εξαρτάται από το ηλεκτρικό φορτίο τους σε συνδυασμό με το Ph του διαλύματος στο οποίο ευρίσκονται. Σχεδόν όλα τα ΜΣΑΦ που κυκλοφορούν, εκτός από ελάχιστες εξαιρέσεις, είναι ασθενή οξέα. Όλα σχεδόν τα διαλύματα του σώματος μας μέσα στα οποία κυκλοφορούν τα ΜΣΑΦ όπως π.χ. α) το περιεχόμενο του εντέρου, β) το αίμα, γ) το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, δ) το κυτταρόπλασμα κ.ά. είναι αλκαλικά (pH 7,0-7,2). Επομένως όταν ένα όξινο μόριο κυκλοφορεί μέσα σε αλκαλικό περιβάλλον ιονίζεται, δηλαδή αποκτά ηλεκτρικό φορτίο. Στη περίπτωση των ΜΣΑΦ επειδή τα περισσότερα είναι ασθενή οξέα στα αλκαλικά περιβάλλοντα ιονίζονται.
Η πρωτεϊνική σύνδεση
Στο πλάσμα όλα τα ιονισμένα μόρια συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος με ηλεκτροστατικές δυνάμεις VanderWalls. Τα οξέα με τις λευκωματίνες, οι βάσεις με τις σφαιρίνες. Το δεσμευμένο φάρμακο έχει μεγαλύτερο μοριακό βάρος και δύσκολα περνά από τους πόρους της μεμβράνης ή από το υδρόφιλο αλλά λιπαρό τοίχωμα της κυτταρικής μεμβράνης άρα είναι αδρανές. Το μη δεσμευμένο περνά ευκολότερα και είναι το δραστικό. Άρα μια ματιά στο ποσοστό επί % της δέσμευσης οποιουδήποτε ΜΣΑΦ μπορεί να μας πληροφορήσει πόσο δραστικό φάρμακο από αυτό που χορηγήσαμε έχουμε κάθε στιγμή στο σώμα μας. Το ποσοστό αυτό αλλάζει συνεχώς όσο καταναλίσκεται το φάρμακο από τον θεραπευτικό στόχο, αλλά πάντα το ποσοστό του δραστικού φαρμάκου είναι σταθερό και αποδεσμεύεται από το συνολικό συνδεδεμένο με πρωτεΐνες αδρανές φάρμακο. Δηλαδή ένα φάρμακο το οποίο συνδέεται σε ποσοστό 95% με τις πρωτεΐνες (αδρανές) παρέχει για δράση 5% δραστικού φαρμάκου, το οποίο όταν καταναλωθεί θα αποσπασθεί από το αδρανές πάλι 5% μέχρι να καταναλωθεί πλήρως η δόση του φαρμάκου την οποία χορηγήσαμε. Το ποσοστό σύνδεσης ενός φαρμάκου από τις πρωτεΐνες καταγράφεται σχεδόν πάντα στο επίσημο φύλλο οδηγιών.
Η λιποφιλικότητα των ΜΣΑΦ.
Η λιποφιλικότητα των μορίων των φαρμάκων τα βοηθά να διαπερνούν τις φωσφολιποειδικές μεμβράνες των κυττάρων. Η λιποφιλικότητα ενός φαρμάκου μετριέται με τον συντελεστή μερισμού (log P). Εάν αυτός είναι μεταξύ 1 και 5 τότε το φάρμακο περνά εύκολα τις κυτταρικές μεμβράνες.
Αλλά και ο ιονισμός επηρεάζει την λιποφιλικότητα. Τα ιονισμένα μόρια ακόμη και εάν έχουν υψηλή λιποδιαλυτότητα δύσκολα διαπερνούν τις φωσφολιποειδικές κυτταρικές μεμβράνες, ενώ τα μη ιονισμένα ή τα ελαφρώς (ιονισμένα) όπως π.χ. τα ασθενή οξέα περνούν πιο εύκολα. Όσο πιο ιονισμένα είναι τόσο πιο δύσκολα εισέρχονται στα κύτταρα. Αρα όσα φάρμακα είναι ισχυρά οξέα δύσκολα απορροφώνται.
Συμπέρασμα: Ένα φάρμακο το οποίο είναι μικρού μοριακού βάρους, δεν είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες σε μεγάλο ποσοστό, δεν είναι ισχυρό οξύ και έχει συντελεστή μερισμού μεταξύ 1-5 περνά εύκολα τις κυτταρικές μεμβράνες, απορροφάται πλήρως από έντερο άρα είναι ταχύτερο από άλλα.
Επειδή τα παραδείγματα βοηθούν στην κατανόηση δύσκολων εννοιών, ένα καλό παράδειγμα στην προκειμένη περίπτωση είναι η Ετεροκοξίμπη της οποίας το Μοριακό Βάρος είναι 358,8 Daltons, η πρωτεϊνική σύνδεση είναι 92%, είναι ελαφρώς όξινη με pKa 4,5 και έντονα λιπόφιλη με συντελεστή μερισμού 2,78 (Log P/D =2,78). Έτσι καταφέρνει να απορροφάται 100% από το έντερο, ακόμη και εάν ληφθεί με την τροφή (Gopal Venkatesh Shavi et al., Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences March 2016 e-ISSN:2320-1215, p-ISSN:2322-112).
Θα ήθελα να τονίσω εδώ ότι χρησιμοποιώ το παράδειγμα της Ετεροκοξίμπης διότι είναι το πιο σύγχρονο ΜΣΑΦ και είναι και Κοξίμπη. Κυκλοφορεί στην αγορά από 3 διαφορετικές φαρμακευτικές εταιρείες άρα δεν υπάρχει πρόβλημα διαφήμισης και σύγκρουσης συμφερόντων.
Εάν κάποιος θέλει να αξιολογήσει ένα ΜΣΑΦ τον ενδιαφέρει βασικά η αντιφλεγμονώδης δράση του. Μελέτες έδειξαν ότι τα όξινα φάρμακα συγκεντρώνονται σε μεγάλο ποσοστό στην περιοχή της φλεγμονής (παγιδεύονται;) και λιγότερο στον υπόλοιπο οργανισμό όπου διαχέονται τα αλκαλικά.
Όμως επειδή τα ΜΣΑΦ πρέπει να είναι ταυτόχρονα και ισχυρά παυσίπονα και επειδή τα κέντρα του πόνου εδράζονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) θα πρέπει πλην της περιφερικής αναστολής της δράσης των προσταγλανδινών στους αλγοϋποδοχείς της περιφέρειας (ίνες C) που προκαλούν, όπως ήδη περιγράψαμε, να επιτυγχάνουν και υψηλά επίπεδα στο ΚΝΣ, όπου εδράζονται τα κέντρα του πόνου. Πράγματι μελέτες οι οποίες έχουν γίνει, εδώ και αρκετά χρόνια, έχουν αποδείξει ότι κατά την άφιξη του ηλεκτρικού αλγογόνου ερεθίσματος στις συνάψεις του ΚΝΣ και ιδιαίτερα στην προσυναπτική περιοχή, παράγονται υψηλές συγκεντρώσεις κυκλοξυγενάσης 2 (επαγώγιμο ένζυμο) από τα νευρικά κύτταρα. Επομένως εάν ένα ΜΣΑΦ εισέρχεται σε ικανά ποσά στο ΚΝΣ, μπορεί να αναστείλει την COX-2 και να μειώσει τον πόνο όχι μόνο περιφερικά αλλά και κεντρικά. Ίσως εδώ να ερμηνεύεται και το παράδοξο ένα ισχυρότατο αντιφλεγμονώδες φάρμακο, όπως π.χ. η δικλοφενάκη, να μην είναι τόσο αναλγητικό και να αναγκαζόμαστε στην πράξη να συγχορηγούμε με καθαρά αναλγητικά όπως π.χ. παρακεταμόλη, τραμαδόλη κ.ά., για να έχουμε και ισχυρότερο αναλγητικό αποτέλεσμα.
Όλα όμως τα ΜΣΑΦ δεν εισέρχονται στο ίδιο ποσοστό στο Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό (ΕΝΥ) και στην συνέχεια και στο ΚΝΣ διότι πρέπει να έχουν τις άριστες φυσικοχημικές ιδιότητες. Ένα τέτοιο φάρμακο είναι η Ετεροκοξίμπη όπως ήδη περιγράψαμε. Μάλιστα σε μια μελέτη του RennerB., etal. (https://doi.org/10.1007/s00210-009-0482-0) αποδείχθηκε ότι τα επίπεδα της Ετεροκοξίμπης εκτός του είναι ιδιαίτερα υψηλά στο πλάσμα και στους ιστούς και μάλιστα ταχύτατα, ανευρίσκονται και ιδιαίτερα υψηλά και ταχύτατα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό πριν μάλιστα και από τις αρθρώσεις.
Για αυτούς και για άλλους λόγους, τους οποίους λόγω χρόνου δεν θα περιγράψουμε εδώ, φαίνεται ότι η Ετεροκοξίμπη λόγω των φυσικοχημικών ιδιοτήτων της είναι ένα ισχυρότατο αντιφλεγμονώδες και ταχύτατο αναλγητικό. Μάλιστα μια μελέτη στην οποία αναλύονται οι κλίμακες του πόνου, η οποία έχει δημοσιευθεί από το πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, (http://www.bandolier.org.uk/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab.html), φαίνεται ότι είναι το ισχυρότερο αναλγητικό που διαθέτουμε ακόμη και από την από του στόματος μορφίνη (οπιούχο).
Αυτά όσον αφορά την δράση για να δούμε όμως και τι προκαλεί ή όχι, τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στα ΜΣΑΦ;
Η κλασική παρενέργεια που προκαλούν τα ΜΣΑΦ είναι η βλάβη του γαστρεντερικού συστήματος, την οποία επιτυγχάνουν σε σύντομο χρονικό διάστημα και αρκετά συχνά (JTenenbaum. DOI: 10.1155/1999/361651). O κίνδυνος κυμαίνεται από 3-5% και αυξάνεται στο 30% όταν τα ΜΣΑΦ χορηγηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα, σε ηλικιωμένους, σε άτομα με ιστορικό γαστρεντερικών διαταραχών και «κατά λάθος» εάν συνδυάσουμε δύο από αυτά ταυτόχρονα (π.χ. ασπιρίνη+ιμπουπροφένη) (HawkinsC., etal. https://doi.org/10.1016/S0885-3924(00)00175-5). Όλες οι άλλες παρενέργειες στις οποίες αναφέρονται βλάβες στα νεφρά, η υπέρταση, στο καρδιαγγειακό σύστημα κ.ά., για να αναπτυχθούν χρειάζεται το προσβεβλημένο όργανο να είναι σοβαρά βλαμμένο ή το φάρμακο να δοθεί για μακρύ χρονικό διάστημα και σε μεγάλη δόση, δηλαδή να δράσουμε αντίθετα με την πρακτική που προτείνουν αυστηρά όλες οι ρυθμιστικές αρχές φαρμάκων (ΕΜΑ, FDA, NICE, EOF κ.ά.).
Ας δούμε όμως γιατί τα ΜΣΑΦ προσβάλλουν τον βλεννογόνου του γαστρεντερικού συστήματος. Όπως είπαμε και στην αρχή τα βασικά ένζυμα δημιουργίας των προσταγλανδινών είναι δύο: η COX-1 και η COX-2. Τα ένζυμα αυτά ομοιάζουν φυσικοχημικά πάρα πολύ αλλά έχουν και ορισμένες βασικές διαφορές. Η βασικότερη δομική διαφορά ευρίσκεται στην πύλη εισόδου του αραχιδονικού οξέος στο ένζυμο για να αρχίσει ο καταρράκτης του αραχιδονικού οξέος και να δημιουργηθούν οι προσταγλανδίνες. Η παρουσία ενός ογκώδους αμινοξέος, της Ισολευκίνης, στη θέση 523 της κυκλοξυγενάσης-1 αντί του μικρότερου αμινοξέος Βαλίνη της κυκλοξυγενάσης-2, έχει σαν αποτέλεσμα την μεταβολή της στερεοχημικής δομής της κυκλοξυγενάσης-1. Με αυτόν το τρόπο η είσοδος του διαύλου της κυκλοεξογενάσης-2 είναι φαρδύτερη κατά 17-20% περίπου αλλά ταυτόχρονα αποκτά και ένα εκκόλπωμα στο τοίχωμα της (πλαϊνή τσέπη (sidepocket), το οποίο μεγαλώνει ακόμη την ευρύτητα της πύλης εισόδου της COX-2 (KurumbailR.G., etal. DOI: 10.1038/384644a0).
Η εξέλιξη των στατιστικών λογισμικών και της μοριακής βιολογίας επέτρεψαν την δημιουργία φαρμάκων στο εργαστήριο με την μέθοδο της μοριακής μοντελοποίησης. Με αυτόν τον τρόπο οι επιστήμονες δημιούργησαν στα εργαστήρια μοριακούς τύπους φαρμάκων με συγκεκριμένες ιδιότητες. Οι διαφορές στη δομή των αμινοξέων των δύο COX που είναι υπεύθυνες για την μεγαλύτερη είσοδο στο καταλυτική θέση του μορίου, αποτελούσε μία πρόκληση. Έτσι δεν άργησαν να δημιουργηθούν μόρια ΜΣΑΦ τα οποία έχουν μεγαλύτερο μέγεθος από τα συνηθισμένα ΜΣΑΦ και είχαν την δυνατότητα να εισέρχονται στην COX-2 και να την αδρανοποιούν, καταργώντας τις φλεγμονώδεις προσταγλανδίνες, αλλά δεν μπορούσαν να εισέλθουν και να καταργήσουν την προστατευτική για τα κύτταρα του στομάχου COX-1 της οποίας η δράση δεν επηρεάζονταν καθόλου.
Αυτά τα ΜΣΑΦ ονομάσθηκαν Κοξίμπες, τα οποία ήταν τόσο ισχυρά αντιφλεγμονώδη όσο και τα παλαιότερα, αλλά δεν επηρέαζαν την δράση της COX-1 η οποία είναι γνωστό ότι προστατεύει τον γαστρεντερικό βλεννογόνο, άρα δεν είχαν γαστρεντερικές παρενέργειες.
Για να μην κουράζω αναφέρω μόνο μία ανασκόπηση από την γνωστή CochraneLibrary, 69 διπλών τυφλών μελετών και 17 γαστροσκοπικών μελετών σε 74000 περίπου ασθενείς. H διάρκεια των μελετών κυμαίνονταν από 1 έως 6 μήνες και όλα τα φάρμακα εδόθησαν σε διάφορες δόσεις. Η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι οι Κοξίμπες προκαλούν λιγότερα γαστρεντερικά ενοχλήματα (RR=0,26) και λιγότερα έλκη στομάχου (RR=0,39) από τα κλασικά και παραδοσιακά ΜΣΑΦ !!! (RostomA., etal. doi: 10.1016/j.cgh.2007.03.011).
Για τις υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ μπορείτε να διαβάσετε στο προηγούμενο κεφάλαιο αυτής της Ενότητας.
Οι απόψεις αυτές παρόλο που παραθέτουν μόνο βασικές γνώσεις, αποτελούν μια εισαγωγή στο θέμα¨: “Πως μπορεί ένας γιατρός να επιλέξει το άριστο ΜΣΑΦ για τον συγκεκριμένο ασθενή του διαβάζοντας απλώς τις πληροφορίες που μας παρέχουν δωρεάν οι διεθνείς και τοπικές ρυθμιστικές αρχές φαρμάκων στο φύλλο οδηγιών (SPC)”. Στη συνέχεια αφού αποφασίσει μπορεί να επιλέξει ποιο από τα σκευάσματα θα πρέπει συνταγογραφήσει από αυτά που κυκλοφορούν στην αγορά και περιέχουν την ίδια δραστική ουσία! Μια απόφαση που είναι σημαντική, θέλει μεγάλη συζήτηση και δεν έχει γίνει ποτέ.