Τα αντιεπιληπτικά. Σεπτέμβριος 2016.
Τα αντιεπιληπτικά έχουν χρησιμοποιηθεί για τρεις και πλέον δεκαετίες για την θεραπεία του χρόνιου πόνου, αρχικά η καρβαμαζεπίνη για την θεραπεία της νευραλγίας του τριδύμου, μετά η γκαμπαπεντίνη για την θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου (Mellick L.B, and Mellick, G.A. 1995) και τέλος ο κύριος αντιπρόσωπος τους η πρεγκαμπαλίνη για όλα σχεδόν τα είδη του χρόνιου πόνου.
Η πρεγκαμπαλίνη (Lyrica) είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο το οποίο δημιουργήθηκε για την θεραπεία των ήπιων επιληπτικών κρίσεων αλλά ελάχιστα χρησιμοποιήθηκε σε αυτή την ένδειξη (Feltner, D. et al. 2003). Το φάρμακο χορηγείται σχεδόν αποκλειστικά για την θεραπεία του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου, κεντρικού ή περιφερικού, όπως π.χ. στην μεθερπητική νευραλγία, στην ινομυαλγία (επίσημη ένδειξη μόνο στις ΗΠΑ), στον χρόνιο μετατραυματικό πόνο, στην χρόνια οσφυαλγία και αλλού και μόνο στην Ευρώπη για την θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους νεύρωσης. Αποτελεί το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε στον κόσμο για την θεραπεία της ινομυαλγίας (Toth T. 2014).
Η πρεγκαμπαλίνη (χημικός τύπος=(S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid; C8H17NO2) συνδέεται με την α2δ υποομάδα του τασεοευαίσθητου δίαυλου του Ασβεστίου στο προσυναπτικό τμήμα της σύναψης και τον εξουδετερώνει. Ετσι δεν εισέρχεται Ασβέστιο στη σύναψη με αποτέλεσμα να μην παράγεται η απαραίτητη ενέργεια από τα μιτοχόνδρια έτσι ώστε να μπορέσουν να αποδεσμευθούν και να εκλυθούν οι νευροδιαβιβαστές γλουταμικό, ουσία Ρ, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη, CGRP (Calcitonin gene-related peptide) κ.ά.
Πιστεύεται ότι η πρεγκαμπαλίνη έχει μεγαλύτερη τάση σύνδεσης με την α2δ υποομάδα από τη γκαμπαπεντίνη γι’ αυτό και έχει ισχυρότερη δράση στις ίδιες δόσεις (Taylor C., et al. 2007). Ο μηχανισμός δράσης που περιγράψαμε δεν είναι ο μοναδικός, φαίνεται ότι η πρεγκαμπαλίνη δρα παράλληλα και στην απελευθέρωση του GABA από το προσυναπτικό τμήμα των συνάψεων του ΚΝΣ (Brawek B., et al. 2009).
Η πρεγκαμπαλίνη μετά από του στόματος χορήγηση απορροφάται ταχύτατα. Το αποτέλεσμα μπορεί να εμφανισθεί μετά από μία ώρα και η βιοδιαθεσιμότητά της ανέρχεται στο 90% και πλέον, ανεξάρτητα από την δόση. Αντίθετα η γκαμπαπεντίνη παρουσιάζει βιοδιαθεσιμότητα που κυμαίνεται από 30-60%, η οποία εξαρτάται και από την δόση. Αυτός είναι ο λόγος που η πρεγκαμπαλίνη απορροφάται τρεις φορές περισσότερο από την γκαμπαπεντίνη και εμφανίζει ταχύτερα και με γραμμική αναλογία ικανοποιητικά επίπεδα στο πλάσμα. Επειδή κυκλοφορεί στο αίμα χωρίς να συνδέεται με τις πρωτείνες του πλάσματος δεν δημιουργεί αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που συνδέονται με αυτές (Bockbrader H., et al. 2010).
Η μέσος χρόνος αποβολής της από τον οργανισμό είναι 5.5 έως 6,7 ώρες, ανεξάρτητα από την δόση και αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά από τα νεφρά. Ο μεταβολισμός της πρεγκαμπαλίνης στο ήπαρ ή αλλού, είναι ελάχιστος, ούτε χρησιμοποιεί την μεταβολική οδό του κυτοχρώματος P 450 και αυτό της προσδίδει δύο σημαντικά πλεονεκτήματα: α) αποβάλλεται αναλλοίωτη στα ούρα συνεπώς θα πρέπει να ρυθμίζεται η δόση της σε νεφροπαθείς μόνον ανάλογα με την κάθαρση της κρεατινίνης και β) δεν δημιουργεί αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται στο ήπαρ, άρα μπορεί να συνδυασθεί με πάρα πολλά φάρμακα που χορηγούνται για τον πόνο ή για άλλες παθήσεις, χωρίς πρόβλημα. Προσοχή χρειάζεται όταν χρησιμοποιείται σε περιεγχειρητική περίοδο (Randinitis, E. et al. 2003).
Το φάρμακο το χορηγούμε αρχικά σε μικρή δόση το βράδυ, περί τα 75 mg που βαθμιαία αυξάνουμε για δύο κυρίως λόγους: α) Για να εκμεταλλευτούμε την υπναγωγό ιδιότητά του και να βελτιώσουμε τον ύπνο του χρόνιου ασθενούς και 2) για να αποφύγουμε την ζάλη, που αποτελεί μια από τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειές του στην αρχή της θεραπείας (>10%). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα θα φανεί μετά από 1 εβδομάδα τουλάχιστον και είναι δοσοεξαρτώμενο. Η βαθμιαία άνοδος της δόσης δεν δημιουργεί προβλήματα και η ανώτερη δόση έχει καθορισθεί στα 600 mg/ημέρα. Για ευαίσθητους στο φάρμακο ασθενείς μπορεί κάποιος να αρχίσει την θεραπεία και με 25mg (πρωϊ-βράδυ).
Από πλευράς ανεπιθυμήτων ενεργειών οι πιο συχνές είναι η ζάλη και η υπνηλία. Αρκετά συχνές είναι: σύγχυση, θόλωση της όρασης, ξηροστομία, δερματικά εξανθήματα, περιφερικό οίδημα και αύξηση του βάρους του σώματος κ.ά. Η πρεγκαμπαλίνη ενισχύει τις δράσεις του οινοπνεύματος.
Η διακοπή του φαρμάκου πρέπει να γίνεται προοδευτικά (Pfizer (2005) Lyrica R (pregabalin) [package insert]. New York: Pfizer Inc).
Μια πρόσφατη πολυκεντρική προοπτική μελέτη κοόρτης, που διήρκεσε από το 2004 έως το 2013, σε 7 χώρες, συνέκρινε τις γενετικές ανωμαλίες σε 164 εγκυμονούσες που έλαβαν πρεγκαμπαλίνη και 656 που δεν έλαβαν. Τα αποτελέσματα εδειξαν ότι οι γυναίκες που έλαβαν πρεγκαμπαλίνη το πρώτο 3μηνο της κύησης, είχαν 3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν σοβαρές γενετικές ανωμαλίες, που αφορούσαν την καρδιά και το κεντρικό νευρικό σύστημα, από αυτές που δεν έλαβαν.
Η πρόταση των ερευνητών είναι, ότι εάν θέλουμε να χορηγήσουμε πρεγκαμπαλίνη σε γυναίκες που ευρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία, καλύτερα θα είναι να συστήσουμε παράλληλα και αυστηρές μεθόδους αντισύλληψης (Winterfeld U., et al. 2016).
Θεωρείται φάρμακο πρώτης γραμμής για την θεραπεία πολλών συνδρόμων του κεντρικού και του περιφερικού νευροπαθητικού πόνου (Wiffen P et al. 2000, Crofford L.J., et al.. 2005, Redillas C, and Solomon S. 2000).
Συγκριτικές μελέτες μεταξύ της αμιτριπτυλίνης, της ντουλοξετίνης και της πρεγκαμπαλίνης έδειξαν παρόμοια αναλγητική δράση στον πόνο αλλά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσίασε η πρεγκαμπαλίνη (Boyle, J.,et al. 2012). Άλλη μια μεταανάλυση μεταξύ ντουλοξετίνης και πρεγκαμπαλίνης, βασισμένη σε 3 μελέτες της ντουλοξετίνης και 6 μελέτες της πρεγκαμπαλίνης, δεν έδειξε ότι υπάρχει διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων όσον αφορά τον πόνο αν και οι ασθενείς καταλάβαιναν την διαφορά καλύτερα όταν ελάμβαναν πρεγκαμπαλίνη (Quilici, S., et al. 2009). Μια σχετικά πρόσφατη μελέτη που αφορούσε τη δράση της ντουλοξετίνης και πρεγκαμπαλίνης στην περιφερική διαβητική νευροπάθεια έδειξε καλύτερα απότελέσματα με την ντουλοξετίνη (Wilhelm S., et al. 2012).
Σύμφωνα με πρόσφατη απρόσμενη ανακοίνωση της Pfizer (της φαρμακευτικής εταιρείας που διακινεί το φάρμακο), η πρεγκαμπαλίνη δεν φαίνεται να έχει δράση στη περιφερική διαβητική νευροπάθεια και στον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο που δημιουργεί το AIDS (press.pfizer.com/.../pfizer-reports-top-line-resultsphase-3-trial-lyrica-pregabaline). Παρ’ όλα αυτά, η πρεγκαμπαλίνη εξακολουθεί να έχει εγκεκριμένη ένδειξη στις ΗΠΑ και για τις δύο αυτές παθήσεις.
Μια πολυκεντρική ανοικτή τυχαιοποιημένη μελέτη σε 568 ασθενείς που έπασχαν από χρόνιο τοπικό νευροπαθητικού τύπου πόνο, έδειξε ότι η χορήγηση είτε πρεγκαμπαλίνης, είτε τοπικού επιθέματος καψαϊκίνης 8%, για ένα χρόνο, έδωσε τα ίδια ακριβώς κλινικά αποτελέσματα (ELEVATE TRIAL). Οι ασθενείς μάλιστα που έλαβαν το τοπικό επίθεμα δεν είχαν καμμιά συστημική ανεπιθύμητη ενέργεια και το αναλγητικό αποτέλεσμα εμφανίσθηκε πολύ πιο γρήγορα (Haanpaa et al. 2016). Η ανάλυση των συγκεντρωτικών αποτελεσμάτων έγινε από το Κέντρο Πόνου του Τμήματος Αναισθησιολογίας και Νευροχειρουργικής του Πανεπιστημίου του Ελσίνκι, στην Φινλανδία.
Πρόσφατα η FDA ενέκρινε την πρεγκαμπαλίνη για τον νευροπαθητικό πόνο που προκαλούν τραύματα του νωτιαίου μυελού και είναι και το πρώτο φάρμακο διεθνώς που εγκρίνεται με αυτή την ένδειξη. Η έγκριση στηρίχθηκε σε δύο διπλές τυφλές μελέτες που έγιναν σε 357 ασθενείς με τραύμα του νωτιαίου μυελού. Η δόση της πρεγκαμπαλίνης διακυμάνθηκε από 150-600 mg την ημέρα και οι ασθενείς μπορούσαν να παίρνουν συγχρόνως ΜΣΑΦ, οπιοειδή ή παρακεταμόλη κατά περίπτωση. Τα αποτελέσματα στην 12η ή 16η εβδομάδα έδειξαν μείωση του πόνου κατά 30 – 50% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Εχει υπολογισθεί ότι στις ΗΠΑ υπάρχουν περίπου 100.000 ασθενείς με νευροπαθητικό πόνο από τραύματα του νωτιαίου μυελού στους οποίους προστίθενται περίπου 12000 νέοι ασθενείς κάθε χρόνο (Jenkins T., et al. 2012).
Η εταιρεία Pfizer σε ανακοίνωση τύπου, έκανε γνωστά τα αρχικά αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης IV για τη χρήση της πρεγκαμπαλίνης στη θεραπεία της ινομυαλγίας σε εφήβους. Οι μελέτες φάσης IV πραγματοποιούνται μετά την έναρξη της κυκλοφορίας κάποιου φαρμάκου, για να εκτιμηθούν η αποτελεσματικότητά του σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών και πιθανές παρενέργειες που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση του, και πολλές φορές αποτελούν υποχρέωση των φαρμακευτικών εταιρειών που τους επιβάλλεται από τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές.
Στις ΗΠΑ η πρεγκαμπαλίνη έχει ως τώρα πάρει έγκριση για τέσσερα σύνδρομα πόνου: τον νευροπαθητικό πόνο που σχετίζεται με την διαβητική περιφερική νευροπάθεια, τη μεθερπητική νευραλγία, τον νευροπαθητικό πόνο που σχετίζεται με κακώσεις του νωτιαίου μυελού και την ινομυαλγία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου σε παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχει ακόμα μελετηθεί. Σε πολυκεντρική μελέτη φάσης IV, διαρκείας 15 εβδομάδων, μελετήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πρεγκαμπαλίνης σε 107 ασθενείς, ηλικίας 12-17 ετών, από διάφορα κέντρα στις ΗΠΑ, Ευρώπη και Ασία. Οι ασθενείς ελάμβαναν πρεγκαμπαλίνη δις ημερησίως, ξεκινώντας από 75 mg την ημέρα. Τις πρώτες 3 εβδομάδες γινόταν προσαρμογή και τιτλοποίηση της δόσης ανάλογα με την αποτελεσματικότητα και την ανοχή. Η τελική δόση των 75, 150, 300 ή 450 mg ημερησίως παρέμενε σταθερή για τις υπόλοιπες 12 εβδομάδες της μελέτης. Οι ερευνητές βρήκαν ότι δεν προέκυψε σημαντική διαφορά στη βελτίωση του πόνου στην ομάδα των ασθενών σε πρεγκαμπαλίνη σε σχέση με την ομάδα του placebo. Συγκεκριμένα, η ελάττωση του πόνου ήταν 1.60 βαθμοί στην ομάδα της πρεγκαμπαλίνης σε σχέση με την αρχική βαθμολογία, έναντι 0.94 για την ομάδα του placebo (P=0.121). Οι συνήθεις παρενέργειες από τη χρήση της πρεγκαμπαλίνης περιελάμβαναν ζάλη, ναυτία, κεφαλαλγία, αύξηση βάρους και αίσθημα κόπωσης.Τα πλήρη αποτελέσματα της μελέτης θα ανακοινωθούν όταν ολοκληρωθούν οι αναλύσεις των αποτελεσμάτων (Based on a press release from Pfizer.Business Wire, March 12, 2015. News Release).
Στο περιοδικό Journal of Clinical Oncology Δεκεμβρίου 2015, δημοσιεύθηκε από το πανεπιστήμιο του Εδιμβούργου μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη χορήγησης πρεγκαμπαλίνης σε ασθενείς με οστικό μεταστατικό πόνο. Μελετήθηκαν 233 ασθενείς με ακτινολογικά αποδεδειγμένες οστικές μεταστάσεις λόγω καρκίνου προστάτη, μαστού και πνεύμονος. Όλοι οι ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να κάνουν ακτινοβολίες και όλοι είχαν score πόνου ≥4 στην numeric κλίμακα πόνου από 0 έως 10. Στους 117 ασθενείς χορηγήθηκε placebo και στους 116 πρεγκαμπαλίνη και στο τέλος της 4ης εβδομάδος που ήταν και το end point της μελέτης δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην μέση τιμή στην κλίμακα του πόνου ή στην ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών (Σ.Δικαίου, 9-2-2016,Μυοσκελετικά Νέα,www.myoskeletiko.com). Οι συγγραφείς του άρθρου συμπεραίνουν ότι, αν και η πρεγκαμπαλίνη χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο για την θεραπεία του οστικού μεταστατικού πόνου, δεν φαίνεται να έχει κάποιο ρόλο σε ασθενείς που λαμβάνουν ακτινοβολίες. Υποστηρίζουν ότι ο ρόλος της πρεγκαμπαλίνης παραμένει ακόμα άγνωστος και ότι είναι σημαντικό να ερευνηθεί περαιτέρω κατά πόσο η πρεγκαμπαλίνη βοηθά ή όχι στην ελάττωση του οστικού πόνου από μεταστάσεις πριν την ευρεία χρήση της γι’ αυτό το λόγο (Fallon Μ., et al. 2016).
Συμπερασματικά, θα μπορούσε να πει κανείς ότι η πρεγκαμπαλίνη είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο, με ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, δραστικό σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις νευροπαθητικού πόνου και μπορεί να συνδυασθεί εύκολα και χωρίς πρόβλημα με πολλά άλλα αναλγητικά φάρμακα.
Από το βιβλίο του Δρ Αχιλ. Γεωργιάδη " Χρόνιος Πόνος"