Η Τραμαδόλη στην θεραπεία του πόνου.
Σεπτέμβριος 2016.
Όπως έχουμε και αλλού τονίσει, ο χρόνιος πόνος προέρχεται κατά 80% και πλέον από παθήσεις που έχουν σχέση με το μυοσκελετικό σύστημα, όπως είναι η οστεοαρθρίτιδα των γονάτων και του ισχίου και ο χρόνιος δισκογενής πόνος. Λογικό λοιπόν είναι, στην παρούσα μονογραφία να ασχολούμαστε κυρίως με θεραπείες που θα χρησιμοποιήσουμε σε αυτές τις παθήσεις και όχι σε άλλες, πολύ σοβαρότερες μεν αλλά ιδιαίτερα σπάνιες στην καθημερινή κλινική πρακτική. Με αυτή τη λογική θα προσεγγίσουμε και το θέμα των οπιοειδών φαρμάκων. Τα ισχυρά οπιοειδή (μορφίνη, φεντανίλη κ.ά) είναι ιδιαίτερα χρήσιμα σε καρκινικούς πόνους, όπως και σε σοβαρές μορφές πολλών άλλων παθήσεων του ΚΝΣ, αλλά ελάχιστα χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του καθημερινού χρόνιου μυοσκελετικού πόνου. Το μόνο οπιοειδές που χρησιμοποιείται και είναι αποδεκτό από όλες τις διεθνείς ευρωπαϊκές και αμερικάνικες ενώσεις ορθοπεδικών και ρευματολόγων είναι η τραμαδόλη. Ο λόγος της ευρείας αποδοχής της είναι ότι η οπιοειδής δράση της είναι ήπια, άρα και οι ανεπιθύμητες ενέργειές της και κυρίως η εξάρτηση, που φοβίζει όλους τους γιατρούς, είναι σπανιότατη.
Η τραμαδόλη ανακαλύφθηκε το 1962 από την γερμανική εταιρεία Grunenthal GmbH και κυκλοφόρησε στην αγορά μετά από 15 χρόνια μελετών, το 1977, σαν Tramal. Το επαναστατικό που παρουσίαζε το φάρμακο αυτό στον χώρο των οπιοειδών ήταν η δράση του. Η τραμαδόλη είναι ισχυρός διεγέρτης των μ-υποδοχέων των ενδορφινών (ουσίες με ισχυρή αναλγητική και ευφορική δράση), ενώ παράλληλα αυξάνει αφενός την παραγωγή σεροτονίνης (ουσία που διεγείρει το αίσθημα ευεξίας του οργανισμού) και αφετέρου την δράση της νοραδρεναλίνης (ουσίας με αναλγητικές ιδιότητες στο ΚΝΣ). Ο συνδυασμός των 3 αυτών δράσεών της την καθιστά ένα από τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα στον οξύ και χρόνιο πόνο. Εάν προσθέσει κάποιος την απουσία γαστρεντερικών διαταραχών, που προκαλούν τα ΜΣΑΦ και την ελάχιστη τάση για εξάρτηση, που προκαλούν τα ναρκωτικά, καταλαβαίνει κανείς γιατί η τραμαδόλη έχει ετήσιο τζίρο US$ 1.3 δισεκατομμυρίων διεθνώς (Hennes H.H., et al. 1988, Gobbi M. et al. 2002).
Μια ομάδα Γάλλων ερευνητών του INSERM διαπίστωσε ότι στις ρίζες του φυτού Nauclea latifolia που φύεται σε μεγάλες εκτάσεις στην υποσαχάρια Αφρική και στο Καμερούν υπάρχουν μεγάλες ποσότητες τραμαδόλης, Οι ρίζες του φυτού αυτού χρησιμοποιούνται από τους τοπικούς γιατρούς και παλαιότερα και από τους μάγους των διαφόρων φυλών, για την θεραπεία της επιληψίας, του πυρετού, της ελονοσίας και φυσικά του πόνου. Το ενδιαφέρον από οικολογικής πλευράς είναι ότι η τραμαδόλη ευρίσκεται μόνο στις ρίζες και όχι στα φύλλα ή τον κορμό του φυτού, έτσι ώστε να μην υπάρχει φόβος για τυχαία λήψη του φαρμάκου από ανθρώπους ή ζώα (Simplice Joel N. Tatsimo et al. 2014).
Η τραμαδόλη χρησιμοποιείται όπου και η κωδεϊνη. Το μόριό της ομοιάζει πολύ με την venlafaxine (Effexor) και πολλοί πιστεύουν ότι μπορεί να προκαλέσει μείωση του άγχους, της κατάθλιψης και των φοβιών. Αποτελείται από δύο εναντιομερή, τα οποία έχουν διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες αλλά στο θέμα του πόνου συνεργούν και παρουσιάζουν αθροιστική δράση. Ο ενεργός μεταβολίτης τους είναι ο ο-desmethyltramadol. Πιστεύεται ότι η αύξηση της δράσης της σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης που προκαλεί το φάρμακο, οφείλεται σε αναστολή της επαναπρόσληψης των δύο αυτών ουσιών στο επίπεδο των συνάψεων.
Το φάρμακο κυκλοφορεί σε πολλές μορφές, όπως σταγόνες, δισκία, κάψουλες, υπόθετα, αμπούλες καθώς και σε μορφή βραδείας αποδέσμευσης (SR). Μπορεί να χορηγηθεί per os, ενδομυϊκά, ενδοφλέβια, υποδόρια και νωτιαία. H ανώτερη ημερήσια δόση για τις παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 300- 400 mg.
Ορισμένες φαρμακοκινητικές ιδιότητές της είναι χρήσιμες στην καθημερινή πράξη, όπως π.χ. : α) η απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σύστημα πλησιάζει το 90%, β) η βιοδιαθεσιμότητά της κυμαίνεται από 70-90%, ανάλογα με την συχνότητα των δόσεων, γ) Η επίτευξη Tmax εξαρτάται από την μορφή. Το ενέσιμο τον επιτυγχάνει σε 15 λεπτά, το δισκίο ή οι σταγόνες σε 1-2 ώρες και το δισκίο SR σε 5-6 ώρες, δ) Αντίστοιχη είναι και η επίτευξη αναλγητικού αποτελέσματος με την ενδοφλέβια χορήγηση να δίδει αποτέλεσμα σε 5-10 λεπτά, την ενδομυϊκή σε 10-20 λεπτά, την από του στόματος σε 20-30 λεπτά και το δισκίο SR σε περισσότερο από 40 λεπτά, ε) Ο μεταβολισμός της γίνεται κατά 70% από το ήπαρ και η απέκκριση της κατά 90% από τα νεφρά, στ) Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν διαφέρουν ιδιαίτερα μεταξύ των νέων και ηλικιωμένων ασθενών (φύλλο οδηγιών).
Η τραμαδόλη συνδυάζεται χωρίς πρόβλημα α) με αντιεπιληπτικά και οπιοειδή β) με μεγάλη προσοχή με τα SNRIs (φόβος για σεροτονονικό σύνδρομο) και γ) με μεγάλη προσοχή με τα τρικυκλικά, ενώ απαγορεύεται ο συνδυασμός της με αναστολείς ΜΑΟ. Ο συνδυασμός της με το αντιεμετικό ondasedron σε χορήγηση
αναισθησίας πρέπει να χορηγείται με μεγάλη προσοχή, (κοινή δράση της οντασεντρόνης/τραμαδόλης στην αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης).
Η μορφή SR προσφέρει κάποια ιδιαίτερα φαρμακολογικά πλεονεκτήματα, όπως: α) διατήρηση σταθερών αποτελεσματικών συγκεντρώσεων, β) παρατεταμένη διάρκεια δράσης (12ώρες) για βελτιωμένο έλεγχο του χρόνιου πόνου, γ) μείωση των ανεπιθυμήτων ενεργειών που δημιουργούνται από τις αυξομειώσεις των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα και δ) καλύτερη συμμόρφωση των
ασθενών (χορήγηση δυο φορές της ημέρα).
Η τραμαδόλη κυκλοφορεί και σε σταθερό συνδυασμό με παρακεταμόλη (Zaldiar). Η αναλογία είναι 325 mg παρακεταμόλης με 37,5 mg τραμαδόλης. Τα οφέλη είναι σημαντικά και ιδιαίτερα χρήσιμα στην καθημερινή κλινική πρακτική όπως: α) ενδυνάμωση του αναλγητικού αποτελέσματος, χωρίς αύξηση των δόσεων καθενός από τα φάρμακα, β) ταχεία έναρξη δράσης (παρακεταμόλη σε 15 λεπτά), γ) μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (τραμαδόλη >5 ώρες), δ) ευκολία στη χορήγηση, ε) αύξηση των ποσοστών της συμμόρφωσης των ασθενών (λιγότερα δισκία), στ) βελτίωση της ποιότητας ζωής.
Η αρχική δόση του συνδυασμού (Zaldiar), είναι 2 δισκία ημερησίως, η μέση δόση 4 δισκία ημερησίως και η μεγάλη δόση 8 δισκία ημερησίως (φύλλο οδηγιών).
Ο κλασικός σταθερός συνδυασμός της στην καθημερινή κλινική πράξη με παρακεταμόλη έχει προσθέσει αποτελεσματικότητα και έχει μειώσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια πολύ πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ενδείκνυται για την θεραπεία του μέτριου έως έντονου πόνου σε ενήλικες α) με μετεγχειρητικό πόνο μετά από μικρο-επεμβάσεις, με διάχυτο μυοσκελετικό πόνο (οξύ, υποξύ ή χρόνιο), β) με επώδυνη περιφερική διαβητική νευροπάθεια και γ) με ημικρανία. Αυτός ο συνδυασμός είναι επίσης αποτελεσματικός ως συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς που βιώνουν μέτριο έως έντονο μυοσκελετικό πόνο (π.χ. πόνο από οστεοαρθρίτιδα ή ρευματοειδή Αρθρίτιδα) παρόλο που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με ΜΣΑΦ ή/και θεραπεία με τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (Edwards J.E., McQuay H.J., et al. 2002).
Σε ασθενείς με μετεγχειρητικό πόνο, πόνο από διάστρεμμα αστραγάλου ή υποξύ πόνο στη μέση, η αναλγητική δράση του συνδυασμού τραμαδόλης/παρακεταμόλης είναι καλύτερη από εκείνη της παρακεταμόλης, γενικά παρόμοια ή καλύτερη από εκείνη της τραμαδόλης και γενικά παρόμοια με εκείνη της ιμπουπροφαίνης ή των συνδυασμών σταθερών δόσεων της υδροκοδόνης/παρακεταμόλης, κωδεΐνης/παρακεταμόλης και κωδεΐνης /παρακεταμόλης / ιμπουπροφαίνης (Cepeda MS et al. 2007).
Ακόμη, σε μια άλλη μελέτη σε ασθενείς με προβλήματα στις αρθρώσεις, η προ-
σθήκη τραμαδόλης μείωσε σημαντικά την χορήγηση ΜΣΑΦ (Schnitzer T.J, et al. 1999).
Επιπρόσθετα, η αναλγητική δράση του συνδυασμού τραμαδόλης/παρακετα-
μόλης δεν διαφέρει σημαντικά από εκείνη της γκαμπαπεντίνης σε ασθενείς με χρόνιο πόνο που συνδέεται με περιφερική διαβητική νευροπάθεια (Dhillon S. 2010).
H τραμαδόλη στον χρόνιο νευροπαθητικό πόνο έχει σημαντική θετική δράση. Μια μεταανάλυση 6 διπλών-τυφλών τυχαιοποιημένων μελετών από την ομάδα Cochrane (τον μεγαλύτερο και εγκυρότερο οργανισμό αξιολόγησης κλινικών μελετών) έδωσε για την τραμαδόλη NNT 3.8 και NNH 8.3 (Hollingshead J., et al. 2006).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία και ίλιγγος. Επίσης κεφαλαλγία, υπνηλία, έμετοι, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα ή διάρροια, εφίδρωση, αίσθημα κόπωσης. Σπανιότερα δύσπνοια, ερύθημα, κνησμός, βρογχόσπασμος, αγγειοοίδημα, διαταραχές στην ούρηση, αύξηση τρανσαμινασών (www.galinos.gr).
Τα υπόλοιπα ισχυρά οπιοειδή σπανιότατα χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη, λόγω σοβαρών ανεπιθυμήτων ενεργειών και κυρίως διότι μπορούν να δημιουργήσουν εξάρτηση. Αντίθετα, η πιθανότητα κατάχρησης με την τραμαδόλη, σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες είναι <1/100.000 ασθενείς και εξαρτάται από την δόση και την διάρκεια θεραπείας (Miranda H.F.,et al. 1998).
Μερικά άτομα, το 9-10% περίπου της λευκής φυλής, έχουν τον γενετικό πολυμορφισμό CYP2D6. Το CYP2D6 μεταβολίζει το 25% όλων των κυκλοφορούντων φαρμάκων και την τραμαδόλη. Στα άτομα που φέρουν δύο ανενεργά γονίδια η τραμαδόλη δεν μεταβολίζεται εύκολα στο ήπαρ, ευρίσκεται σε υψηλές δόσεις στον οργανισμό και χρειάζεται μικρότερες δόσεις για το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Αντίθετα στα άτομα που έχουν ένα ή δύο δραστικά CYP2D6, τότε η τραμαδόλη χρειάζεται μεγαλύτερες δόσεις για το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα (Stamer U., et al. 2003). Η FDA ανακοίνωσε ότι τα επίπεδα της τραμαδόλης είναι 20% μεγαλύτερα σε αυτούς που μεταβολίζουν δύσκολα την τραμαδόλη απ’ ότι στα φυσιολογικά άτομα. Αναστολή του CYP2D6 που προκαλείται από την fluxetine και την αμιτριπτυλίνη θα έχει σαν αποτέλεσμα αύξηση των επιπέδων της τραμαδόλης, η κλινική έκφραση όμως αυτού του συνδυασμού δεν έχει μετρηθεί (Τramadol hydrochloride tablet [package insert]. 2014).
Η τραμαδόλη (Tramal, Zaldiar) δεν θα πρέπει να συνδυάζεται με την ντουλοξετίνη (Cymbalta) διότι και τα δύο φάρμακα αυξάνουν την σεροτινίνη στον οργανισμό και σε υψηλές δόσεις μπορούν να προκαλέσουν σεροτονινικό σύνδρομο. Το σύνδρομο αυτό εκφράζεται κλινικά με σύγχυση, υπερδιέγερση, πυρετό, μυοκλονικούς σπασμούς, τρόμο, υπεριδρωσία, επιληπτικούς σπασμούςκαι κώμα. Σε σοβαρές περιπτώσεις το σύνδρομο μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο (http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2009/july2009 /druginteractions- 0709#sthash.1NHIpTH2.dpuf).
Τόσο το Tramal όσο και το Zaldiar αναγράφονται σε συνταγή με μονή κόκκινη γραμμή, χωρίς θεώρηση από την νομαρχία και χωρίς περιορισμούς στην ποσότητα
Από το βιβλίο του Δρ Αχιλ Γεωργιάδη "Χρόνιος Πόνος".