Διαβητική Νευροπάθεια.

 

Την προσβολή του νευρικού συστήματος από τον Διαβήτη την αναφέρει πρώτος ο MarchaldeCalve το 1864. Το 1890 ο Puzzard διαπιστώνει ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν μεγάλη και έντονη μυϊκή κόπωση. Τρία χρόνια μετά, το 1893, ο Leyden επιχειρεί την πρώτη ταξινόμηση της Διαβητικής Νευροπάθειας. Πολύ αργότερα ο Jordanto 1936 διαπιστώνει ότι ο Διαβήτης προσβάλλει και το αυτόνομο νευρικό σύστημα! Τέλος μετά τον 2ο Παγκόσμιο Πόλεμο αρχίζουν εκτεταμένες μελέτες για την Διαβητική Νευροπάθεια! 

 

Το 2011 μετά από συνάντηση της αμερικανικής εταιρείας Νευρολογίας, της αμερικανικής εταιρείας Νευρομυϊκής και Ηλεκτροδιαγνωστικής Ιατρικής και της αμερικανικής ακαδημίας Φυσικής Ιατρικής και Αποκατάστασης, δημοσιεύεται ο παρακάτω ορισμός της Διαβητικής Νευροπάθειας: « H Διαβητική Νευροπάθεια είναι μια μυϊκο-αισθητική περιφερική πολυνευροπάθεια, που καταστρέφει την ποιότητα ζωής και αυξάνει την θνησιμότητα του ασθενούς, ενώ παράλληλα απογειώνει το κόστος της βασικής νόσου. Ο ορισμός αυτός πάσχει διότι δεν περιλαμβάνει την προσβολή του αυτόνομου νευρικού συστήματος από τον Διαβήτη (https://www.guideline.gov/summaries/summary/). Ακόμη οι ίδιες εταιρείες προσδιορίζουν τον επιπολασμό της Περιφερικής Διαβητικής Νευροπάθειας (ΔΠΝ) στο 16% των ασθενών που πάσχουν από Διαβήτη, το οποίος είναι πάλι λάθος, διότι ο επιπολασμός της νευροπάθειας εξαρτάται από τα χρόνια που ο ασθενής πάσχει από την βασική νόσο και μπορεί να φθάσει στο 60%, εάν ο ασθενής πάσχει 20 με 25 χρόνια από Διαβήτη (http://www.medscape.com/viewarticle/449657_1). 

 

Οι παράγοντες κινδύνου για να αναπτύξει κάποιος διαβητικός ΠΔΝ, είναι πολλοί και διαχωρίζονται σε: 1) Μεταβολικούς παράγοντες, δηλαδή ύψος υπεργλυκαιμίας, μεγάλη χρονική διάρκεια της νόσου, παρουσία ή όχι υπερλιπιδαιμίας, παρουσία ή όχι υπο-ινσουλιναιμίας. 2) Νευρο-αγγειακούς παράγοντες, δηλαδή εάν υπάρχει δυσκολία μεταφοράς οξυγόνου και ουσιών διατροφής στα περιφερικά νεύρα. 3) Αυτοανόσους παράγοντες, εάν συνυπάρχουν χρόνιες φλεγμονώδεις βλάβες στα περιφερικά νεύρα. 4) Τραυματικούς παράγοντες. 5) Διάφορους παράγοντες, δηλαδή η μεγάλη ηλικία είναι επιβαρυντικός παράγοντας, η κληρονομικότητα κυρίως η παρουσία ή όχι του αντιγόνου ιστοσυμβατότητας HLADR3/4, το ύψος του ατόμου, δηλαδή όσο υψηλότερος τόσο μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης ΠΔΝ, το κάπνισμα, ο αλκοολισμός κ. ά.  

 

Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι πολλαπλός και εξαρτάται από το είδος της νευροπάθειας που έχει αναπτυχθεί, αλλά οι περισσότεροι πιστεύουν ότι τα συνεχή υψηλά επίπεδα του σακχάρου, με διάφορους μηχανισμούς που αναπτύσσονται, βλάπτουν τα αγγεία των νεύρων (vasanevrorum), τα οποία αποφράσσονται,  με αποτέλεσμα την κακή αγγείωση των περιφερικών κυρίως κλάδων τους, που οδηγεί προοδευτικά στην κακή τους θρέψη και την δημιουργία αρχικά βλαβών και τελικά στην συρρίκνωση και την πλήρη εξαφάνισή τους. 

 

Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της ΠΔΝ είναι πολλοί και καινούργιοι ανακαλύπτονται καθημερινά καταργώντας τους προηγούμενους, Κάθε μηχανισμός ακολουθεί κάποιο μεταβολικό ή άλλο μονοπάτι. Τα πιο γνωστά είναι: 

1) Το μονοπάτι της Πολυόλης. Τα νευρικά κύτταρα και τα τριχοειδή διαθέτουν διαμεμβρανιακές αντλίες γλυκόζης, ανεξάρτητες από την ινσουλίνη. Όταν υπάρχει ενδοκυτταρικά περίσσεια γλυκόζης, αυτή μετατρέπεται ενζυματικά, με την aldosereductase, σε σορβιτόλη, η οποία δεν μπορεί εύκολα να μετακινηθεί με αποτέλεσμα να αθροίζεται και να καταστρέφει τα κύτταρα. Η σορβιτόλη προκαλεί ωσμωτική βλάβη στο κύτταρο, μείωση του μονοξειδίου του αζώτου, που είναι ισχυρό αγγειοδιασταλτικό, μείωση της νευρικής μυο-ινοσιτόλης, αύξηση των ελευθέρων ριζών και οξειδωτικό στρες στα κύτταρα των αγγείων (FeldmanE.L. 2003).

2)  Το μονοπάτι της Φωσφορικής Τριόζης. Η αύξηση της ενδοκυτταρικής γλυκόζης, αυξάνει την παραγωγή της φωσφορικής τριόζης, που ενεργοποιώντας την πρωτεϊνική κινάση (PKC), βλάπτει την διαπερατότητα και την σπαστικότητα των τριχοειδών (ThornalleyP.J. 2002).

3) Το μονοπάτι των ελευθέρων λιπαρών οξέων. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα ενσωματώνονται στην κυτταρική μεμβράνη και βοηθούν την νευρική αγωγιμότητα (Ινοσιτόλη/Ca) και την τριχοειδική σπαστικότητα (PGE1 και Προστακυκλίνη). Η μείωση τους οδηγεί σε δυσλειτουργία των αγγείων (CameronN.E., etal. 1998). 

4) Το μονοπάτι των κυτταροκινών. Έχει διαπιστωθεί ότι, τόσο στα τριχοειδή, όσο και στα νεύρα, υπάρχουν στοιχεία φλεγμονής με αύξηση του TNFα και μείωση του νευροτροφικού παράγοντα ανάπτυξης (PittengerG., VinikA. 2003). 

 

Αυτά είναι τα βασικά μονοπάτια που αναφέρει η διεθνής βιβλιογραφία, τουλάχιστον για την ώρα, χωρίς να αποκλείονται και άλλα. Η μικροαγγειοπάθεια δηλαδή η μείωση της διατροφής και της οξυγόνωσης των νεύρων από οποιοδήποτε μονοπάτι ή από συνδυασμό κάποιων από αυτά  θα οδηγήσει τελικά στην πλήρη καταστροφή των νεύρων.

 

Οι βασικές κλινικές εικόνες της ΠΔΝ, που οδηγούν σε νευροπαθητικό πόνο άλλοτε άλλης έντασης είναι για τους περισσότερους πέντε : 1) ΠΔΝ των λεπτών ινών. 2) Η ΠΔΝ των παχέων ινών. 3) Η κεντρομυελική ΠΔΝ. 4) Η ΠΔΝ που εκδηλώνεται σαν οξεία μονονευρίτιδα. 5) Η ΠΔΝ που προκαλεί ευρήματα παγίδευσης νεύρου.

Από αυτές δύο είναι οι πιο χαρακτηριστικές, η ΠΔΝ των λεπτών ινών και η ΠΔΝ των παχέων ινών. Η ΠΔΝ των λεπτών αμμύελων ινών και αφορά τις ίνες C του πόνου και αυτές του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η κλινική της εικόνα περιλαμβάνει: 1. Πόνο διάχυτο, καυστικό, επιφανειακό μαζί με αλλοδυνία. 2. Αρχικά υπάρχει υπεραλγησία και υπεραισθησία και στη συνέχεια αναισθησία και αναλγησία.3. Επηρεάζει και διαταράσσει την αίσθηση του θερμού και του ψυχρού. 4.Επηρεάζει και το αυτόνομο σύστημα και μειώνει την παραγωγή ιδρώτα (παγωμένο πόδι). 5. Διατηρείται φυσιολογική η μυϊκή ισχύς, τα αντανακλαστικά και το ΗΜΓ. Σε βιοψίες δέρματος διαπιστώνεται δραματική μείωση των επιφανειακών νευρικών απολήξεων (VinikA., etal. 2001).

 

Η ΠΔΝ των παχέων εμμυέλων ινών δηλαδή των Αα ινών που αφορούν τους μυς, των Αβ ινών που αφορούν την αφή και τις δονήσεις και των Αδ ινών που φορούν τον ταχύ πόνο εκδηλώνεται με την ακόλουθη κλινική εικόνα: 1. Πόνος ισχυρός, εν τω βάθει  και εστιασμένος, σαν δάγκωμα. 2. Μουδιάσματα και αταξικό βάδισμα. 3. Λέπτυνση μικρών μυών των παλαμών και των πελμάτων. 4, Γενικευμένη αδυναμία. 5. Αύξηση της αγγειακής ροής (θερμό πόδι). 5. Διαταραχή των δονήσεων  στα 128 Hz. 6. Αυξημένος κίνδυνος για πτώσεις και κατάγματα. 7. Αρθροπάθεια (StrotmeyerE., et al. 2006).

 

Εκτός από τις παραπάνω κλινικές εικόνες η ΠΔΝ έχει και άλλες κλινικές εκφράσεις. Συνήθως ξεκινά από τους άκρους πόδες και επεκτείνεται στους αστραγάλους και τις κνήμες. Σπανιότερα προσβάλλει και τα άκρα χέρια, τα αντιβράχια. Η ερμηνεία αυτού του φαινομένου, που παρουσιάζεται σε όλες σχεδόν τις περιφερικές νευροπάθειες, οφείλεται ίσως στο ότι στα κάτω άκρα οι νευράξονες είναι μακρύτεροι, άρα και περισσότερο εκτεθειμένοι στους διάφορους βλαπτικούς παράγοντες. Τα συμπτώματα είναι: α) Υπαισθησία στον πόνο και την θερμοκρασία, β) Μούδιασμα, μυρμήγκιασμα ή καυσαλγίες, γ) Οξύς πόνος σαν νυγμός ιδιαίτερα τις βραδινές ώρες, δ) Πόνος με την βάδιση, ε) Υπεραλγησία, στ) Μυϊκή αδυναμία, ιδιαίτερα στην βάδιση, ζ) Βλάβες στο δέρμα, φλεγμονές και έλκη στα κάτω άκρα, αρθρίτιδες και παραμορφώσεις των αρθρώσεων (άρθρωση Charcot).

 

Άλλες πιο σπάνιες κλινικές εικόνες είναι:

 

1) Η διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος. 

 

Τα συμπτώματα και σημεία αφορούν το αυτόνομο νευρικό σύστημα και αφορούν: α) Διάρροια ή δυσκοιλιότητα κατά περίπτωση, β) Διαταραχές της ούρησης, γ) Γαστροπάρεση, ε) Δυσκαταποσία, στ) Διαταραχές της στύσης, ζ) Ξηρότητα κόλπου, η) Διαταραχές στην εφίδρωση, ι) Διαταραχές στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ορθοστατική υπόταση) και του καρδιακού ρυθμού, κ) Διαταραχές στην ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος, λ) Αδυναμία κατανόησης των συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας, μ) Διαταραχές στην προσαρμογή των οφθαλμών από το φως στο σκοτάδι.

 

2) Μονονευροπάθεια.

 

Τα συμπτώματα και τα σημεία εξαρτώνται από πιο νεύρο έχει προσβληθεί και είναι: α) Πόνος στην αντίστοιχη περιοχή που νευρώνει το προσβεβλημένο νεύρο, β) Διπλωπία εάν αφορά τα νεύρα των οφθαλμών, γ) Καρπιαίο σύνδρομο, δ) και άλλα.

Η διάρκεια της διαβητικής μονονευρίτιδας δεν είναι συνήθως μεγάλη και μπορεί και να ιαθεί.

 

3) Διαβητική μυατροφία ή διαβητική ριζοπάθεια

 

Πρόκειται για προσβολή των νεύρων στις ρίζες τους (πλέγματα) και εκδηλώνεται με πόνο και ατροφία μυών στους ώμους και την λεκάνη (ριζομυελική κατανομή), συνήθως ετερόπλευρη. Προκαλεί δυσκολία στην έγερση από το κάθισμα, τυμπανισμό και απώλεια βάρους. Πιο συνηθισμένη σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και μεγάλης ηλικίας 

Θα μπορούσε να πει κανείς ότι όσο υπάρχει πόνος τόσο τα πράγματα είναι καλύτερα. Από την στιγμή που θα κυριαρχήσει η αναισθησία τότε δημιουργούνται τραυματισμοί οι οποίοι λόγω της κακής αγγειακής κυκλοφορίας, γρήγορα οδηγούν σε έλκη, γάγγραινα και αποκοπή συνήθως των κάτω άκρων.

 

Η διάγνωση της ΠΔΝ απαιτεί αρχικά ένα πολύ καλό ιστορικό και κλινική εξέταση του ασθενούς. Ο γιατρός θα αναζητήσει ευρήματα προσβολής της αισθητικότητας, του μυϊκού συστήματος, των αντανακλαστικών και του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Θα εφαρμόσει κάποιο ερωτηματολόγιο σαν το DN4 και μιας κλίμακας πόνου. Άλλες πιο ειδικές εξετάσεις δεν χρειάζεται να γίνονται στην καθημερινότητα αλλά σε ειδικές περιπτώσεις ή σε κλινικές μελέτες όπως πχ ΗΜΓ, βιοψία δέρματος, έλεγχος αγωγιμότητας νεύρων και άλλες.

 

Η θεραπεία της ΠΔΝ είναι αρκετά δύσκολη. Για να γίνει σωστά η προσέγγιση του ασθενούς απαιτούνται κάποια προκαταρτικά στοιχεία: 1) Το 12,5% των ασθενών με Διαβήτη αν και έχουν νευροπάθεια, ουδέποτε αναφέρουν συμπτώματα. 2) Το 39% των περιπτώσεων ΠΔΝ για διαφόρους λόγους ουδέποτε θεραπεύεται. 3) Εάν ο ασθενής βελτιώσει τον έλεγχο του σακχάρου του τότε ο κίνδυνος εμφάνισης ΠΔΝ μειώνεται στο 60% (NathanD. 2014).

 

Θεραπείες που χορηγούνται για την τροποποίηση των παθογενετικών μηχανισμών της Περιφερικής Διαβητικής Νευροπάθειας:

 

1. Καλός έλεγχος του Διαβήτη και της Υπέρτασης εάν υπάρχει..

 

2. Χορήγηση α-λιποϊκού οξέος

 

Το α-λιποϊκό οξύ είναι ένα ισχυρό αντι-οξειδωτικό. Ευρίσκεται σε κάθε κύτταρο του σώματός μας και βοηθά στην μετατροπή της γλυκόζης σε ενέργεια. Συγκριτικά με τα άλλα αντιοξειδωτικά έχει το πλεονέκτημα ότι όχι μόνο εξουδετερώνει τις τοξικές ρίζες οξυγόνου και προστατεύει από το οξειδωτικό στρες, αλλά έχει την ικανότητα να επιδιορθώνει και τα άλλα αντιοξειδωτικά του οργανισμού που έχουν αλλοιωθεί Είναι το μόνο αντιοξειδωτικό που δρα και σε υδατικό και σε λιπώδες περιβάλλον. Άρα απορροφάται εύκολα από το έντερο και εισέρχεται το ίδιο εύκολα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), δημιουργώντας επαρκή επίπεδα στην περιοχή των συνάψεων. Χρησιμοποιείται από πολλά χρόνια για την αντιμετώπιση του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου που συνοδεύει την διαβητική περιφερική νευροπάθεια όπως και αυτού που συνοδεύει την χρόνια οσφυαλγία/ισχιαλγία (RenieriM., etal 2010,　MijnhoutG. S., etal. 2010). Ακόμη θεωρείται ένα από τα φάρμακα που μπορεί να βελτιώσει και τa καρδιακά προβλήματα που προκαλεί ο Διαβήτης στο αυτόνομο νευρικό σύστημα (umm.edu/health/medical/altmed/supplement/alphalipoic-acid). 

 

Σε πολλές μελέτες το α-λιποϊκό οξύ έχει δείξει ότι βελτιώνει τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της διαβητικής νευροπάθειας. Μία μετα-ανάλυση 4 διπλών τυφλών μελετών ελεγχόμενων με placebo που αφορούσε περισσότερους από 1200 ασθενείς, έδειξε ότι το α-λιποϊκό οξύ σε δόση 600mg την ημέρα βελτιώνει σημαντικά την κλινική εικόνα των ασθενών που πάσχουν από διαβητική νευροπάθεια (ZieglerD., etal. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. DiabetMed. 2004;21(2):114-121). Παρ’ όλο που στις σχετικές μελέτες το α-λιποϊκό οξύ χορηγείτο ενδοφλεβίως, μια από αυτές απέδειξε ταυτόχρονα ότι το θετικό αποτέλεσμα ήταν το ίδιο είτε φάρμακο χορηγείται παρεντερικά είτε από του στόματος (ZieglerD., etal. 2006).

 

Το φάρμακο αυτό κυκλοφορεί σαν συνταγογραφούμενο φάρμακο αρκετά χρόνια στην Γερμανία, και χορηγείται από του στόματος για την αντιμετώπιση του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου με πολύ καλά αποτελέσματα. Πρόσφατα κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα (Nevralip  600 retard) σαν συμπλήρωμα διατροφής για γραφειοκρατικούς και μη επιστημονικούς λόγους. Σημαντικό ακόμη είναι ότι δεν προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες, ούτε αλληλεπιδράσεις και μπορεί να συγχορηγηθεί χωρίς πρόβλημα, εάν ο γιατρός το επιθυμεί και με τα ήδη υπάρχοντα αναλγητικά φάρμακα αυξάνοντας την δράση τους.

 

3. Χορήγηση αναστολέων της aldosereductase (epalrestat). 

 

Όπως αναλύσαμε και προηγούμενα η εκδήλωση της διαβητικής νευροπάθειας δεν εξαρτάται μόνο από την βελτίωση του ελέγχου του σακχάρου του αίματος. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της νόσου είναι πολλοί και δρουν παράλληλα και αθροίζονται. Ένας από αυτούς που χρησιμοποιεί το Μονοπάτι της Πολυόλης, θεωρείται από τους πιο βασικούς. Η μετατροπή της γλυκόζης σε σορβιτόλη και η παγίδευση της τελευταίας μέσα στα κύτταρα έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή των κυττάρων των αγγείων και ιδιαίτερα των τροφικών μικροαγγείων των νεύρων (vasanevrorum). Η μετατροπή αυτή απαιτεί το ένζυμο aldosereductase. Την τελευταία 15ετία μελετήθηκαν αρκετοί αναστολείς του ενζύμου (ranirestat, fidarestat κ.ά), ελάχιστοι όμως κατόρθωσαν να ξεπεράσουν το εμπόδιο των ρυθμιστικών αρχών και να κυκλοφορήσουν στην αγορά, κυρίως λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Ένας από αυτούς, ο οποίος κυκλοφόρησε πρώτα στην Ιαπωνία (1992) είναι το Εpalrestat. To φάρμακο αυτό απορροφάται γρήγορα από το νευρικό σύστημα και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει την aldosereductase, χωρίς να προκαλεί σημαντικές παρενέργειες. Το φάρμακο μελετήθηκε σε μια συγκριτική με placebo, ανοικτή πολυκεντρική μελέτη σε 289 άτομα που έπασχαν από διαβητική νευροπάθεια για τρία χρόνια. Τα αποτελέσματα στην ομάδα του Epalrestat ήταν καλύτερα, αλλά δεν κατόρθωσε να επιτύχει σημαντική στατιστική διαφορά από τους μάρτυρες (HottaN., etal. 2006). Αυτή αλλά και άλλες μελέτες δεν κατόρθωσαν τελικά να αποδείξουν την αποτελεσματικότητα του Epalrestat (Ramirez Α., etal.  2008). Πιστεύω ότι το φάρμακο αυτό μελετήθηκε σε ασθενείς που είχαν ήδη προχωρημένη διαβητική νευροπάθεια και όχι σε ασθενείς σε πολύ αρχικά στάδια της νόσου. Χορηγήθηκε δηλαδή για θεραπεία και όχι για πρόληψη της νόσου και γιαυτό απέτυχε να δείξει θετικά αποτελέσματα. Οι μελέτες δείχνουν ότι εάν η νόσος ξεκινήσει δύσκολα αναστρέφεται, γιαυτό αυτού του τύπου τα φάρμακα πρέπει να μελετώνται σε ασθενείς που ευρίσκονται σε φάση στην οποία τα αγγεία τους δεν έχουν αλλοιωθεί σοβαρά.

 

4. Benfotiamine. 

 

Πρόκειται για μια συνθετικό S-acyl παράγωγο της Θειαμίνης (Β1) που μετατρέπεται σε βιταμίνη B1 όταν εισέλθει στον οργανισμό. Παρόλο που έγιναν κάποιες μελέτες και μάλιστα δύο διπλές τυφλές στην διαβητική νευροπάθεια, το φάρμακο δεν κατόρθωσε να πείσει για την αποτελεσματικότητά του. Η δράση του εξασκείται στο Μονοπάτι της Πεντόζης και κατορθώνει στα πειραματόζωα να μειώνει το Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτενσίνης  των ιστών και να προκαλεί αγγειοδιαστολή (HauptE., etal. 2005). Κυκλοφορεί στην Ευρώπη σαν συμπλήρωμα διατροφής. 

 

5. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου.

 

Σε μια ελεγχόμενη με placebo μελέτη το trandolapril αποδείχθηκε ότι βελτιώνει τους νευροφυσιολογικούς δείκτες της ΠΔΝ μέσα σε 12 μήνες ακόμη και σε ασθενείς που δεν παρουσίαζαν υπέρταση και παράλληλα έπασχαν και από ελαφριά διαβητική νευροπάθεια (MalikR., etal. 1998). Ακόμη σε μια μεγαλύτερη μελέτη (DEMAND) ο αποκλειστής των διαύλων Ασβεστίου manidipine σε συνδυασμό με την εναλαπρίλη ή η Delapril από μόνη της προκάλεσαν σημαντική βελτίωση της ΠΔΝ σε σύγκριση με το placebo (RuggenentiP., etal.  2011). Οι λόγοι που οδήγησαν σε αυτή την βελτίωση δεν διευκρινίσθηκαν και πιστεύεται ότι τα φάρμακα αυτά έχουν μια σημαντική αγγειοδιασταλτική επίδραση στη μικροκυκλοφορία των αγγείων των νεύρων.

 

6. Οι στατίνες 

 

Η υπερλιπιδαιμία έχει ενοχοποιηθεί ότι είναι ένας από τους σημαντικούς παράγοντες κινδύνου της διαβητικής νευροπάθειας και φαίνεται ότι ο κατάλληλος έλεγχος των λιπιδίων του αίματος προλαβαίνει την εκδήλωσή της (FriedL., etal. 2001). Τα υψηλά τριγλυκερίδια επηρεάζουν τις εμμύελες ίνες και μειώνουν την παρουσία τους στα άτομα με Διαβήτη (WigginT., etal.  2009). Ακόμη ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων μειώνει τους ακρωτηριασμός όπως αποδείχθηκε σε μελέτη με την fenofibrate (Malik R., etal. 2013). 

 

7. Βιταμίνη D και άλλες θεραπείες

 

Πρόσφατα (2016) διαπιστώθηκε ότι τα άτομα που πάσχουν από Διαβήτη πολλά χρόνια έχουν υποβιταμίνωση D και όταν αποκατασταθεί η ανεπάρκεια της τα συμπτώματα της ΠΔΝ βελτιώνονται (BasitA. etal. 2016). Το εύρημα αυτό μένει να αποδειχθεί και από άλλους ερευνητές.

Πολλές άλλες θεραπείες έχουν προταθεί για την πρόληψη της ΠΔΝ, δυστυχώς οι περισσότερες από αυτές δεν έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς. Το πρόβλημα άν και εξαιρετικά δύσκολο να επιλυθεί ευρίσκεται στα πλάνα των περισσοτέρων ερευνητών (JavedS, PetropoulosI.N., etal. 2015).

 

Συμπερασματικά θα μπορούσε να τονίσει κάποιος ότι σύμφωνα με την βιβλιογραφία για να προλάβουμε την εκδήλωση της Περιφερικής Διαβητικής Νευροπάθειας χρειάζεται: 1) Να ελέγχουμε σωστά την υπεργλυκαιμία, 2) Τα ελέγχουμε σωστά την υπέρταση (εάν υπάρχει) με ACE αναστολείς. 3) Να ελέγχουμε την υπερλιπιδαιμία (εάν υπάρχει) ιδιαίτερα τα τριγλυκερίδια, με φιμπράτες και στατίνες και 4) Να χορηγούμε συστηματικά α-λιποϊκό οξύ.

Θεραπείες που χορηγούνται για την αντιμετώπιση του πόνου της Περιφερικής Διαβητικής Νευροπάθειας (ΠΔΝ).

 

Η ΠΔΝ, όπως περιγράψαμε και στην αρχή του κεφαλαίου, οφείλεται σε βλάβες των περιφερικών κλάδων των αισθητικών νεύρων, επομένως είναι ένας κλασικός περιφερικός νευροπαθητικός πόνος. Η προοδευτική απώλεια τόσο των αλγοϋποδοχέων όπως και υποδοχέων των άλλων αισθήσεων αλλά και των ινών του αυτόνομου νευρικού συστήματος, θα οδηγήσει στην έκλυση νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων για αποκατάσταση της βλάβης από τα γάγγλια των οπίσθιων ή ραχιαίων ριζών των περιφερικών νεύρων. Οι νευροτροφικοί αυξητικοί παράγοντες θα προκαλέσουν την δημιουργία νέων εκβλαστήσεων υπερβολικά φορτισμένων με διαύλους TRPV1 και διαύλους Να. Η κατάσταση αυτή θα προκαλέσει υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε ερέθισμα αλλά και αύξηση της ταχύτητας μεταφοράς αυτών των ερεθισμάτων στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Έτσι ερμηνεύεται αρχικά η περιφερική υπερευαισθησία και υπεραλγησία και αλλοδυνία αλλά και πολλά από τα αλγεινά και μη συμπτώματα που παρουσιάζουν οι ασθενείς. Στη συνέχεια η χρονιότητα του προβλήματος θα ερεθίσει και τις αισθητικές δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος και θα έχουμε και κεντρική ευαισθητοποίηση. Στα τελικά στάδια οι αισθητικές απολήξεις στην περιφέρεια θα εξαφανισθούν, οι αναγεννητικές προσπάθειες του περιφερικού νευρικού συστήματος θα εξαντληθούν και ο ασθενής θα περάσει στην περιφερική αναισθησία η οποία μαζί με την αγγειακή δυσλειτουργία θα δημιουργήσει τα πρώτα έλκη από ανώδυνους τραυματισμούς.

 

Η αναλγητική θεραπεία της ΠΔΝ θα πρέπει να συνδυάζει φάρμακα που μπορούν να δράσουν σε περιφερικό επίπεδο μαζί με φάρμακα που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σύμφωνα με αυτή την λογική τα φάρμακα τα οποία μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε και είναι πλέον τα μόνα εγκεκριμένα στην Ευρωπαϊκή Ενωση για την ΠΔΝ είναι το επίθεμα  καψαϊκίνης 8% και η ντουλοξετίνη. Η πρεγκαμπαλίνη (Lyrica), αν και πολλές μελέτες είχαν δείξει ότι είχε καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα στη ΠΔΝ, η εταιρεία που την παράγει, η Pfizer αφού έκανε σχετικές κλινικές μελέτες, αποφάσισε και ενημέρωσε τους γιατρούς με ένα Δελτίο Τύπου, ότι η πρεγκαμπαλίνη δεν είναι αποτελεσματική στην ΠΔΝ και την νευροπάθεια του HIV (Nordqvist, C. 2012). Παρόλα αυτά η FDA δεν απέσυρε την σχετική ένδειξη του φαρμάκου.

 

Φάρμακα που έχουν την ένδειξη για την θεραπεία της Περιφερικής Διαβητικής Νευροπάθειας στην Ευρώπη είναι:

 

1. Το επίθεμα Καψαϊκίνης 8% (Qutenza).

 

Το επίθεμα καψαϊκίνης 8% κβ, είναι ένα επίθεμα (patch) που περιέχει υψηλή συγκέντρωση συνθετικής καψαϊκίνης, η οποία είναι γνωστό ότι αφενός απευαισθητοποιεί του διαύλους TRPV1 που είναι υπεύθυνοι για τον πόνο αλλά ταυτόχρονα και καταστρέφει και αποδομεί τις υπερευαίσθητες νεο-εκβλαστήσεις που έχουν δημιουργηθεί στις περιοχές του πόνου από υπερέκκριση νευροπαθητικών αυξητικών παραγόντων. Τον Οκτώβριο του 2015 εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Ένωσή η χορήγησή του στον Περιφερικό Διαβητικό Πόνο. Διπλές τυφλές μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων, έδειξαν ότι η τοποθέτηση του επιθέματος για 30 λεπτά στις περιοχές που πονούν οι ασθενείς, βελτιώνει τόσο τον πόνο αλλά και τον ύπνο σε σημαντικό βαθμό συγκριτικά με το placebo και για διάστημα 3 μηνών και περισσότερο. Δεν παρουσιάστηκαν γενικευμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, παρά μόνο σε ένα ποσοστό ασθενών που κυμαίνεται περί το 30%, τοπική αύξηση θερμοκρασίας, ερυθήματος και αίσθησης καύσου που παρήλθαν ταχύτατα (BurnessC.B., etal. 2016).

 

2. H ντουλοξετίνη (Cymbalta).

 

Σύμφωνα με την επίσημη περίληψη χαρακτηριστικών του φαρμάκου της φαρμακευτικής εταιρείας Lilly, η ντουλοξετίνη είναι ένας συνδυασμένος αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (5-ΗΤ) και νοραδρεναλίνης (ΝΑ). Αναστέλλει ακόμη ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και δεν έχει σημαντική συγγένεια με τους ισταμινεργικούς, τους ντοπαμινεργικούς, τους χολινεργικούς και τους αδρενεργικούς υποδοχείς.. Η ντουλοξετίνη επανάφερε στο φυσιολογικό επίπεδο τον ουδό του άλγους σε πολλά προκλινικά μοντέλα νευροπαθητικού και φλεγμονώδους πόνου και εξασθένισε την προκύπτουσα από το πόνο συμπεριφορά, σε ένα πρότυπο επιμένοντος πόνου. Η ανασταλτική δράση της ντουλοξετίνης στον πόνο πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα ενίσχυσης των ανασταλτικών κατιουσών οδών του πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα. 

Η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης στη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΠΔΝ τεκμηριώθηκε σε 2 τυχαιοποιημένης κατανομής, 12 εβδομάδων, διπλά- τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo), σταθερής δόσης μελέτες σε ενήλικες (22 έως 88 ετών) ασθενείς που έπασχαν από ΠΔΝ για τουλάχιστον 6 μήνες. Και στις δύο μελέτες, η ντουλοξετίνη σε δόσεις των 60mg άπαξ ημερησίως και 60mg δις ημερησίως, μείωσε σημαντικά το άλγος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση αυτή σε μερικούς ασθενείς ήταν εμφανής από την πρώτη εβδομάδα της αγωγής. Η διαφορά στη μέση βελτίωση μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών υπό δραστική ουσία δεν ήταν σημαντική. Τουλάχιστον 30% αναφερθείσα ελάττωση πόνου καταγράφηκε περίπου στο 65% των ασθενών υπό ντουλοξετίνη συγκριτικά με το 40% εκείνων υπό εικονικό φάρμακο. Οι αντίστοιχες μετρήσεις για τουλάχιστον 50% ελάττωση του πόνου ήταν, 50% και 26%, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που δεν εμφάνιζαν ελάττωση του πόνου κατά 30% εντός 60 ημερών της αγωγής, ήταν απίθανο να φθάσουν το επίπεδο αυτό κατά τη διάρκεια περαιτέρω αγωγής. Αν και τα δεδομένα από μια ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη διάρκειας ενός έτους προσφέρουν κάποιες ενδείξεις για μακροχρόνια αποτελεσματικότητα, δεν υφίστανται συμπερασματικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από συγκριτικές μελέτες με εικονικό φάρμακο για θεραπεία διάρκειας πέραν των 12 εβδομάδων (WernickeJ., etal. 2006).

 

Άλλο φάρμακο που μπορεί να χορηγήσει κάποιος στην ΠΔΝ που έχει ένδειξη για την θεραπεία ειδικά του περιφερικού νευροπαθητικού πόνου είναι το επίθεμα Λιδοκαίνης 5% (Versatis). Μελέτες έχουν δείξει κατά καιρούς ότι είναι αποτελεσματικό και στην ΠΔΝ όπως έδειξε σχετική μελέτη (Waknine Υ. 2004). 

 

Ακόμη σε ενήλικες με ΠΔΝ των κάτω άκρων χορηγήθηκε συνδυασμός 37,5 τραμαδόλης μαζί με 325 mg ακεταμινοφαίνης ή εικονικό φάρμακο, 1-2 δισκία 4 φορές την ημέρα για 66 ημέρες, Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι ο συνδυασμός αυτός μπορεί να βελτιώσει την ένταση του πόνου στους ασθενείς αυτούς περισσότερο από το εικονικό φάρμακο. Το αντίστοιχο φάρμακο που κυκλοφορεί στην Ελλάδα και συνδυάζει τραμαδόλη και παρακεταμόλη στις αντίστοιχες δόσεις είναι το Zaldiar (FreemanR., etal. 2007).