Αποκατάσταση της βλάβης
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος
Το παρακάτω κείμενο έχει παρθεί από το βιβλίο "Οστεοαρθρίτιδα"
των Αχιλ. Ε. Γεωργιάδη, Ρευματολόγου και Κ. Σαρόπουλου, Ορθοπαιδικού
H τελευταία φάση της φλεγμονής είναι η αποκατάσταση της βλάβης εάν έχει προκληθεί. Λίγα είναι γνωστά για τους παράγοντες οι οποίοι επιδρούν στην φάση αυτή. Τα τελευταία χρόνια βρέθηκε ότι η προσταγλανδίνη PGE2 συμμετέχει δραστικά στην ανάπλαση των κυττάρων του ήπατος, του εντέρου, του αίματος, του μυελού των οστών και πιθανώς και άλλων βασικών οργάνων όταν έχουν υποστεί φλεγμονή. Υπάρχει μάλιστα ένα ένζυμο το οποίο παράγεται στο τέλος της φλεγμονής το PGDH, το οποίο έχει την δυνατότητα να εξουδετερώσει την PGE2 και να καθυστερήσει την ανάπλαση (Yongyou-Zhang-et-al., Science 12 Jun 2015;348:6240,DOI: 10.1126/science.aaa2340).
Σαν παράδειγμα ανάπλασης μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε την Οστεοαρθρίτιδα.
Κατά τη διάρκεια του δεύτερου σταδίου της οστεοαρθρίτιδας, όταν η βλάβη είναι τοπική και εάν αντιμετωπισθεί σωστά η φλεγμονή, είναι δυνατόν, ανεξάρτητα το μέγεθος της βλάβης του αρθρικού χόνδρου, η διαδικασία να σταματήσει και με τους μηχανισμούς ανάπλασης που ενεργοποιούνται, να αντικατασταθεί ο φθαρμένος υαλοειδής χόνδρος με ινώδη, ο οποίος βέβαια μπορεί να μην διαθέτει τις ιξωδοελαστικές ικανότητες του προηγούμενου, αλλά θα καλύψει τη βλάβη και έτσι δεν θα συνεχισθεί η φλεγμονώδης διεργασία.
Οι παράγοντες ανάπτυξης TGF-β και IGF
Oι TGF-β (Trans formal-Growth-Factor) είναι κυτταροκίνες, δηλαδή πολυπεπτίδια, που δημιουργούν μια μεγάλη υπεροικογένεια που ελέγχει την ανάπτυξη και διαφοροποίηση πολλών κυττάρων του οργανισμού.
Ο ρόλος του TGF-β1 στη παθοφυσιολογία της οστεοαρθρίτιδας έχει μελετηθεί με περισσότερη προσοχή τα τελευταία χρόνια. Τα ευρήματα έχουν δείξει ότι η κυτταροκίνη αυτή είναι απαραίτητη για την διατήρηση της μεταβολικής ομοιοστασίας και της δομικής ακεραιότητας του αρθρικού χόνδρου. Ο TGF-β1 διεγείρει την παραγωγικότητα των χονδροκυττάρων, ενώ η έλλειψη του προκαλεί εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου αλλά και καταστολή της δημιουργίας οστεοφύτων. Τα τελευταία χρόνια με την βελτίωση της γενετικής ανάλυσης έχουν ανευρεθεί πολλές καινούργιες σχέσεις μεταξύ του TGF-β και της οστεοαρθρίτιδας. Μεταλλάξεις των γονιδίων του TGF-β1 ή γονιδίων που δημιουργούν ουσίες που παρεμβαίνουν και μειώνουν την δράση του, όπως π.χ. η asporin, οι Smad πρωτεΐνες κ.ά. αποδείχθηκε ότι συνδέονται με αυξημένη ευαισθησία στην εκδήλωση της οστεοαρθρίτιδας (Shen-J., et.-al. 2014).
Η εξωγενής χορήγηση TGF-β1 αυξάνει την διαδικασία επιδιόρθωσης του αρθρικού χόνδρου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν θεραπεία. Το πρόβλημα όμως είναι ότι η δράση του δεν περιορίζεται στον αρθρικό χόνδρο αλλά επηρεάζει και άλλα δομικά στοιχεία της άρθρωσης τα οποία οδηγούνται σε ίνωση και δημιουργία οστεοφύτων. Βέβαια θεωρητικά μπορούμε να αναστείλουμε τοπικά την δράση του και να μειώσουμε τις παρενέργειές του, αλλά απαιτούνται πολλές ακόμη μελέτες για να το καταφέρουμε (Blaney-Davidson., et-al. 2007).
Η IGF-1 (Insulin-like-Growth-Factor) είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται στο ήπαρ μετά από ερέθισμα της ορμόνη Διαταραχές στα γονίδια της IGF-1 πιστεύεται ότι οδηγούν σε οστεοαρθρίτιδα. Στο 2ο αλλά κυρίως στο 3ο στάδιο της οστεοαρθρίτιδας, τα επίπεδα της IGF-1 είναι αυξημένα στο αρθρικό υγρό. Αυτό βέβαια έχει σαν αποτέλεσμα την βελτίωση της λειτουργικότητας των χονδροκυττάρων με σκοπό την αναδόμηση του χόνδρου αλλά και την διέγερση των οστεοβλαστών του υποχόνδριου οστού όταν η βλάβη προχωρήσει, με αποτέλεσμα την δημιουργία οστεοφύτων (Moskowitz-R.W., et-al. 1991, Meulenbelt-I., et. al.1998, Martel-Peletier-J., et al. 1998).
Η συμμετοχή του Υποχόνδριου Οστού
Εάν η διαδικασία δεν σταματήσει αυτόματα ή με κάποια θεραπεία, τότε οι βλάβες του αρθρικού χόνδρου πολλαπλασιάζονται και επεκτείνονται τόσο σε έκταση όσο και σε βάθος. Προοδευτικά ο αρθρικός χόνδρος φθείρεται και το ύψος του μειώνεται. Οι δυνάμεις πλέον δεν εξουδετερώνονται από τον χόνδρο αλλά φθάνουν και πιέζουν το υποχόνδριο οστούν. Οι οστεοβλάστες του τελευταίου ερεθίζονται και αρχίζουν και παράγουν ουσίες όπως η cartilageoligomericmatrix πρωτεΐνη (COMP) και η οστική sialoprotein (BSP) (Aigner T., and Schmitz N. 2011).
Σε αρχικές φάσεις, η ενεργοποίηση της οστικής πλέον ανακατασκευής οδηγεί σε αύξηση της οστεόλυσης σε βάρος της οστεοπαραγωγής πράγματι τόσο το (NTx) (cross-linkedN-telopeptideoftypeIcollagen) όσο και το C-telopeptide (CTx) είναι αυξημένα (DavisC.R., etal. 2007). Αυτό μπορεί να εμφανισθεί στις ακτινογραφίες ή καλύτερα στις MRIs σαν αύξηση της οστικής διαπερατότητας. Στη συνέχεια όμως οι οστεοβλάστες ερεθίζονται από τους παράγοντες ανάπτυξης και αρχίζουν και παράγουν νέον οστούν σε μια προσπάθεια να αντιμετωπίσουν τις αυξανόμενες δυνάμεις που εξασκούνται επάνω τους. Η υπερπαραγωγή και έντονη ασβέστωση του νεοπαραγόμενου οστού εμφανίζεται στις ακτινογραφίες σαν σκλήρυνση του υποχόνδριου οστού. Το υποχόνδριο οστούν στην οστεοαρθρίτιδα έχει σημαντικές διαταραχές στην δομή του κολλαγόνου του. Βέβαια εξακολουθεί να είναι κολλαγόνο τύπου Ι, αλλά η αναλογία των αλυσίδων α1 και α2 δεν είναι 2.4:1, όπως είναι στο φυσιολογικό κολλαγόνο αλλά 4:1 μέχρι και 17:1 σε σοβαρές μορφές και πιστεύεται ότι αυτό είναι ο λόγος της διαταραχής της ασβεστοποίησηής του. Για την αλλαγή αυτή θεωρείται υπεύθυνος ο TGF-β (Bailey A.J., etal. 2012).
Παράλληλα επειδή η μηχανική ισορροπία της άρθρωσης έχει διαταραχθεί, τα παρα-αρθρικά και ενδο-αρθρικά ινώδη μόρια, όπου υπάρχουν (τένοντες, σύνδεσμοι κ.λπ.) που καταφύονται στο υποχόνδριο οστούν έλκουν περισσότερο τις ενθέσεις τους. Η εφαρμογή αυξημένης δύναμης τοπικά έχει σαν αποτέλεσμα την διέγερση των τοπικών οστεοβλαστών την παραγωγή οστού και την δημιουργία των οστεοφύτων. Και σε αυτή την περίπτωση συνυπεύθυνος θεωρείται ο TGF β1
Οταν οι διαβρώσεις τελικά φθάσουν μέχρι το υποχόνδριο οστούν δημιουργούνται μικρές ή μεγάλες οστικές κύστεις και αρχίζει βαθμιαία η επικοινωνία του μυελού με το περιβάλλον. Αιμοφόρα αγγεία έρχονται και καταλαμβάνουν την περιοχή και δημιουργείται τελικά μια ουλή από συνδετικό ιστό.
Η προοδευτική αυτή καταστροφή του αρθρικού χόνδρου παρουσιάζεται χαρακτηριστικά και στις διαδοχικές ακτινογραφίες μιας άρθρωσης. Αρχικά (ακτινολογικό σταδιο Ι), παρουσιάζεται μια στένωση του μεσαρθρίου διαστηματος από την μείωση του ύψους του αρθρικού χόνδρου. Στη συνέχεια παρουσιάζεται η σκλήρυνση του υποχόνδριου οστού (ακτινολογικό στάδιο ΙΙ). Η παρουσία οστεοφύτων μαζί μετά προηγούμενα χαρακτηρίζει το επόμενο στάδιο (ακτινολογικό στάδιο ΙΙΙ). Στο τέλος η ακτινολογική απεικόνιση των οστικών κύστεων μαζί με την πλήρη παραμόρφωση της άρθρωσης αφορά το τελικό στάδιο της νόσου (ακτινολογικό στάδιο ΙV) (KellgrenJ.H., andLawrenceJ.S. 1957).
Ο Αρθρικός Υμένας στο 2ο και 3ο σταδιο της Οστεαρθρίτιδας
Ο αρθρικός υμένας στο 2ο και 3ο στάδιο της οστεοαρθρίτιδας υφίσταται έντονες αλλάγές. Αρχικά τα κύτταρά του εμφανιζουν υπερπλασία και διηθούνται από μακροφάγα και λεμφοκύτταρα. Στη συνέχεια τροποποιούνται τα ίδια σε μακροφάγα (υμενοκύτταρα Α θετικά στο CD68). Σαν τέτοια εκτός από τις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, εκκρίνουν και αγγειογενετικούς παράγοντας, όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης (VEGF), ο βασικός παράγοντας ανάπτυξης των ινοβλαστών (bFGF) και άλλους. Η αγγειογένεση στον αρθρικό υμένα της οστεοαρθρίτιδος εμφανίζεται σταθερά στο στάδιο της φλεγμονής (HaywoodL., etal. 2003). Στα τελικά στάδια τα υμενοκύτταρα Α αλλά και κάποια Β υφίστανται χονδροϊτική μεταπλασία, δηλαδή μετατρέπονται σε χονδροκύτταρα και αρχίζουν να παράγουν κολλαγόνο τύπου ΙΙ. Προοδευτικά ο αρθρικός υμένας ινοποιείται και μετά υαλινοποιείται, δηλαδή χάνει την αγγείωσή του. Πολλές φορές στον υμένα αυτόν ανευρίσκονται και κρύσταλλοι πυροφωσφορικού οξέος (WenhamC., etal. 2010).
Το τρίτο στάδιο της οστεοαρθρίτιδας χαρακτηρίζεται και αυτό από φλεγμονώδεις εξάρσεις με μεσοδιαστήματα ηρεμίας. Το αρθρικό υγρό των φλεγμονωδών εξάρσεων περιέχει 60-70% κρυστάλλους πυροφωσφορικού οξέως ή υδροξυαπατίτου που μάλλον προέρχονται από την βλάβη του υποχόνδριου οστού και ίσως μερικές φορές είναι και υπεύθυνοι για κάποιες φλεγμονώδεις εξάρσεις. Οι φλεγμονώδεις εξάρσεις του τρίτου σταδίου πρέπει να αντιμετωπίζονται με την χορήγηση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων διότι καταστρέφουν περαιτέρω την άρθρωση (NalbantS., etal. 2003).
Στην οστεοαρθρίτιδα η φλεγμονή διαφέρει από την φλεγμονώδη αρθρίτιδα όσον αφορά την ιντερλευκίνη-1. Στην μεν πρώτη η παραγωγή της κυτταροκίνης αρχίζει σε προχωρημένο στάδιο, ενώ στην δεύτερη η παραγωγή αρχίζει από την πρώτη στιγμή της νόσου (Muir H. 1988). Στο 3ο στάδιο της οστεοαρθρίτιδας η νόσος εξελίσσεται προκαλώντας συνεχείς φλεγμονώδεις ώσεις άρα και η παραγωγή της ιντερλευκίνης-1 αυξάνεται ακολουθώντας τις ώσεις και η καταστροφή που προκαλεί έρχεται και αυτή ανά ώσεις. Αρα εάν καταφέρουμε να μειώσουμε την φλεγμονή εκτός του ότι μειώνουμε τα συμπτώματα, μειώνουμε και την παραγωγή της ιντερλευκίνης-1 άρα και την προοδευτική καταστροφή του αρθρικού χόνδρου.
Στην τρίτη φάση της οστεοαρθρίτιδας τα χονδροκύτταρα είναι υπερτροφικά και εάν δεν υποστούν απόπτωση τότε αντί να παράγουν στοιχεία του αρθρικού χόνδρου μεταλλάσσονται σε οστεοβλάστες και παράγουν οστούν. Για πολλούς αυτό είναι και ο λόγος της παραγωγής οστεοφύτων. Διαδικασία αυτή αρχίζει από τις εν τω βάθει ζώνες του αρθρικού χόνδρου στην περιοχή που αυτός εφάπτεται στο υποχόνδριο οστούν (VanderKraanP.M., andVandenBergW,B. 2007).