Οψωνοποίηση, Χημειοταξία, Μόρια προσκόλλησης
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος
Οψωνοποίηση
Η οψωνοποίηση είναι η διαδικασία που επιτρέπει αφενός την λειτουργία της χημειοταξίας που θα αναφερθούμε στην συνέχεια, αφετέρου της αναγνώρισης και στόχευσης των φλεγμονωδών εισβολέων, σωματιδίων ή άλλων για φαγοκυττάρωση από τα λευκά αιμοσφαίρια. Οι ουσίες που ξεκινούν αυτή την διαδικασία ονομάζονται οψωνίνες. Υπάρχουν τρεις τύποι οψωνινών: α) κλάσματα του συμπληρώματος π.χ. το C3b, β) ειδικά αντισώματα (ανοσοσφαιρίνες) όπως π.χ. τον αντίσωμα IgG και γ) διάφοροι άλλοι όπως π.χ. παράγοντες πήξης, απολιποπρωτεΐνες, μεσολαβητές κυτταρικής προσκόλλησης και παράγοντες οξείας φάσης που συνδέονται με την επιφάνεια της κβαντικής κουκκίδας (υποδοχέας) και την καθιστούν «ορατή» σε εξειδικευμένους υποδοχείς των μακροφάγων. Όλες αυτές οι ουσίες παράγονται στην έναρξη της φλεγμονής, αποτελούν συστατικά της φλεγμονώδους «σούπας» και έχουν υποδοχείς που συνδέονται είτε με τα φαγοκύτταρα για μετακίνηση τους (χημειοταξία) είτε με τους στόχους τους, είτε και με τα δύο.
Μπορεί μάλιστα κάποιος να διαχωρίσει τις οψωνίνες από τις κυτταροκίνες. Οι κυτταροκίνες είναι μικρές εξωκυτταρικές πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην κυτταρική σηματοδότηση, ενώ οι οψωνίνες είναι μεγάλες εξωκυτταρικές πρωτεΐνες που συνδέονται με τα κύτταρα και προκαλούν χημειοελκυσμό ή/και φαγοκυττάρωση.
Χημειοταξία
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος
Χημειοταξία ονομάζεται η διαδικασία κατά την οποία τα ουδετερόφιλα λευκά αιμοσφαίρια και τα μακροφάγα έλκονται από τις διάφορες ουσίες της φλεγμονώδους «σούπας», τα χημειοελκυστικά, προς την περιοχή της φλεγμονής με σκοπό να την καθαρίσουν από τους καταστραμμένους ιστούς ή τα μικρόβια ή τα αποτελέσματα άλλων φλεγμονωδών ερεθισμάτων και μετά να αρχίσουν την ανάπλαση των ιστών.
Η διεργασία του Χημειοελκυσμού
Τα ουδετερόφιλα ανταποκρίνονται στη διέγερση των χημειοελκυστικών ουσιών δημιουργώντας γρήγορα ένα ψευδοπόδιο, το οποίο προεξέχει προς την πηγή του χημειοελκυστικού. Αυτό το σπάσιμο της συμμετρίας του κυττάρου που προκαλείται από το χημειοελκυστικό απαιτεί πρώτα σύνδεση με τους κατάλληλους υποδοχείς στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης του λευκού αιμοσφαιρίου ώστε να μεταδώσουν το σχετικό σήμα στον εσωτερικό του κυττάρου. Το επόμενο βήμα είναι ο προσδιορισμός της κατεύθυνσης που θα ακολουθήσει το λευκό αιμοσφαίριο για να φθάσει στην περιοχή της φλεγμονής. Αυτή καθορίζεται από το λευκό αιμοσφαίριο και εξαρτάται από το τμήμα της επιφάνειας της κυτταρικής μεμβράνης του που λαμβάνει το ισχυρότερο σήμα. Αυτός ο μηχανισμός έχει αναφερθεί ως μηχανισμός «πυξίδας» λόγω της ικανότητας του να κατευθύνει χωρικά τον πολυμερισμό της ακτίνης στο ψευδοπόδιο των στοχοποιημένων ουδετερόφιλων. Αυτή η ερμηνεία απαιτεί έναν μηχανισμό σύγκρισης των επιπέδων σηματοδότησης σε όλη την κυτταρική επιφάνεια και τον περιορισμό της δραστηριότητας αιχμής στην πιο διεγερμένη περιοχή. Αυτός ο μηχανισμός έχει αναφερθεί ως μηχανισμός «πυξίδας» λόγω της ικανότητάς του να κατευθύνει χωρικά τον πολυμερισμό ακτίνης (νηματοειδής ακτίνη (F-ακτίνη) και την συσσώρευση της στο ψευδοπόδιο ουδετερόφιλων. Η ικανότητα δημιουργίας ενός τέτοιου διακριτικού διαχωρισμού των συγκροτημάτων ακτίνης επιτρέπει στα ουδετερόφιλα να κινούνται σχεδόν 50 φορές πιο γρήγορα από τους ινοβλάστες.
Μόρια προσκόλλησης.
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος
Κάθε όργανο μας αποτελείται από κύτταρα τα οποία έχουν διαφορετική λειτουργία από τα κύτταρα άλλων παραπλήσιων οργάνων. Τα κύτταρα αυτά για να μπορούν να εκτελέσουν την ειδική λειτουργία τους θα πρέπει να απομονωθούν με ασφάλεια από τα κύτταρα του παραπλήσιου οργάνου που συνήθως έχουν διαφορετική λειτουργία. Χρειάζονται δηλαδή έναν φράκτη ισχυρό και συνεκτικό. Ο φράκτης αυτός αποτελείται από ειδικές πρωτεΐνες οι οποίες παράγονται και αποθηκεύονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Είναι συνήθως διαμεμβρανιακοί υποδοχείς με ένα τμήμα τους να συνδέεται με τον κυτταρικό σκελετό, ένα άλλο να ευρίσκεται στην επιφάνεια της μεμβράνης και έναν τρίτο στο εξωτερικό του κυττάρου. Στη συνέχεια εξέρχονται στην εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης και την καλύπτουν σαν σταγόνες. Οι σταγόνες του ενός κυττάρου ανακατεύονται με τις αντίστοιχες σταγόνες του πλαϊνού κυττάρου μέχρι επίπεδου μορίων. Προοδευτικά το μίγμα συμπυκνώνεται δημιουργώντας μια ισχυρή συγκολλητική ουσία (μοριακή κόλλα) η οποία ενώνει τις πρωτεΐνες μεταξύ τους κατασκευάζοντας έναν ισχυρό φράκτη ο οποίος ταυτόχρονα συνδέεται και με τις κυτταρικές μεμβράνες των γειτονικών κυττάρων. Οι πρωτεΐνες αυτές ανήκουν στην οικογένεια ZO (zonaoccludens (ZO) proteins)και αναδιατάσσονται σε περιπτώσεις που αναγεννιέται ο σχετικός ιστός (https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.011).
Στην διεθνή βιβλιογραφία τα κύτταρα αυτά ονομάζονται γενικά CAMs(Celladhesionmolecules) και οι λειτουργίες τους δεν περιορίζονται μόνο στην σύνδεση των κυττάρων μεταξύ τους, αλλά συνδέονται και με άλλα πολλά εξωτερικά στοιχεία και γιαυτή την λειτουργία τους ονομάζονται ECM (extracellularmatrix) μόρια (cell-matrixadhesionmolecules) και συμμετέχουν στην φλεγμονή, την καρκινική μετάσταση και αλλού.
Υπάρχουν τέσσερις μεγάλες υπεροικογένειες ή ομάδες CAMs: η υπεροικογένεια ανοσοσφαιρίνης των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης (IgCAMs), οι Cadherins, οι Integrins και η υπεροικογένεια των πρωτεϊνών, (selectins). που μοιάζουν με λεκτίνη τύπου C (CTLDs) ή αλλιώς οικογένεια CD44 συμμετέχουν στις καρκινικές μεταστάσεις).
Οι πρωτεογλυκάνες θεωρούνται από μερικούς μια κατηγορία CAM.
Ένα άλλο σύστημα ταξινόμησης διακρίνει τις CAMς σε αυτές που είναι ανεξάρτητες από το ασβέστιο και των εξαρτώμενων από ασβέστιο CAM. Οι CAM της υπεροικογένειας Ig δεν εξαρτώνται από το Ca2+, ενώ οι ιντεγκρίνες, οι Cadherins και οι selectins εξαρτώνται από το Ca2+. Επιπλέον, οι ιντεγκρίνες συμμετέχουν στις αλληλεπιδράσεις κυττάρων-εξωκυτταρικών ιστών, ενώ άλλες οικογένειες CAM συμμετέχουν στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου.
Η υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινώνCAMs (IgSFCAMs) θεωρείται ως η πιο ποικιλόμορφη υπεροικογένεια CAMs και στην φλεγμονή συμμετέχουν κυρίως οι ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 MadCAM-1. Χαρακτηρίζεται από τους εξωκυτταρικούς τομείς τους που περιέχουν τομείς τύπου Ig. Αυτή η οικογένεια εμπλέκεται τόσο στην ομοφιλική (κύτταρο-κύτταρο) όσο και στην ετερόφιλη (κύτταρο-εξωκυτταρικό μόριο) δέσμευση και έχει την ικανότητα να δεσμεύει ιντεγκρίνες ή διαφορετικές IgSFCAMs. Γενικά μπορούμε να πούμε ότι οι cadherins και οι IgSF είναι ομοφιλικές CAMs, , ενώ οι integrins και οι selectins είναι ετεροφιλικές (https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.06.029).
Οι Ιντεγκρίνες, πρόκειται μία από τις κύριες κατηγορίες υποδοχέων της ομάδας ECM, συμμετέχουν στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-ECM με κολλαγόνο, ινωδογόνο, φιμπρονεκτίνη και βιτρονεκτίνη. Ίσως γιαυτό και ευρίσκονται συνήθως στις επιφάνειες των κυττάρων. Οι ιντεγκρίνες συνδέουν τις εκάστοτε δομές του εξωκυτταρικού περιβάλλοντος με τις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης, Οι τελευταίες συμμετέχουν σε σημαντικές κυτταρικές διεργασίες όπως είναι η απόπτωση, η διαφοροποίηση, η επιβίωση και η μεταγραφή. Στην φλεγμονή αποτελούν τους υποδοχείς των ΙCΑΜ των διαφόρων τύπων λευκοκυττάρων στα κύτταρα του ενδοθηλίου των αιμοφόρων αγγείων.
Μια από αυτές τις δράσεις των ιντεγκρινών είναι και η συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων . Η θρομβίνη ή το κολλαγόνο ενεργοποιούν την ιντεγκρίνη η οποία δεσμεύει το ινωδογόνο προκαλώντας την συσσώρευση αιμοπεταλίων.
Η δράση των Cadherins εξασκείται σε πολλαπλές της μορφογένεσης των ιστών, συμπεριλαμβανομένης της αναγνώρισης και διαλογής των κυττάρων, του σχηματισμού και συντήρησης των δομών, των συντονισμένων κινήσεων των κυττάρων και της επαγωγής και διατήρησης της δομικής και λειτουργικής πολικότητας των κυττάρων και των ιστών. Στην φλεγμονή συμμετέχει μάλλον στην φάση της ανάπλασης των κατεστραμμένων ιστών.
Οι Selectins (L-Selectin, P-Selectin, Ε-Selectin) είναι λεκτίνες κυτταρικής επιφάνειας των ενδοθηλιακών κυττάρων που έχουν εξελιχθεί για να συνδέονται και να μεσολαβούν στην προσκόλληση και στην καθήλωση των κυλιόμενων λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων μόλις πλησιάσουν στην περιοχή της φλεγμονής (https://www.rndsystems.com/resources/articles/adhesion-molecules-i).
Τα μόρια προσκόλλησης (Selectins, integrins και immunoglobulins (Ig) είναι γνωστό ότι είναι σημαντικά στοιχεία της ενεργού φλεγμονώδους ανοσολογικής απόκρισης που προκαλείται από λευκά αιμοσφαίρια. Ίσως η ICAM-1 (μια γλυκοπρωτεΐνη) να είναι το σημαντικότερο μόριο προσκόλλησης το οποίο πιστεύεται ότι προσκαλεί την συγκέντρωση των λευκοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής. Τα σήματα που παράγονται στην περιοχή της φλεγμονής διεγείρουν τα κυκλοφορούντα στο αίμα λεμφοκύτταρα τα οποία κυλούν φυσιολογικά στην εσωτερική επιφάνεια του ενδοθηλίου των αιμοφόρων αγγείων. Αυτά «συλλαμβάνονται» από τα μόρια προσκόλλησης που ευρίσκονται στην περιοχή και αρχικά σταθεροποιούνται στα τοιχώματα των αγγείων «σύλληψη». Στην συνέχεια περνούν διαμέσου (διαπύδηση) των κυττάρων του ενδοθηλίου, τα διάμεσα διαστήματα των οποίων έχουν ήδη διευρυνθεί από τις προσταγλανδίνες (Προστακυκλίνη = αγγειοδιεύρυνση) και τελικά μεταναστεύουν προς την περιοχή της φλεγμονής όπου εξασκούν την δράση τους (φαγοκυττάρωση). Δύο ακόμη διαδικασίες διευκολύνουν αυτή την κατάσταση: 1) Η χημειοταξία που προσκαλεί πολλά λευκοκύτταρα στην περιοχή της φλεγμονής και 2) Το τοπικό οίδημα (πάλι αποτέλεσμα των προσταγλανδινών) το οποίο με την εμπότιση της φλεγμονώδους περιοχής με υγρό (πλάσμα) διευκολύνει την μετανάστευση των λευκοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής αλλά και την αλληλεπίδραση όλων των ουσιών της φλεγμονώδους σούπας.