1. Η συμμετοχή της Μελατονίνης στον Χρόνιο Πόνο.
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης. Ρευματολόγος
H Μελατονίνη είναι μια γνωστή νευρορμόνη των θηλαστικών, η οποία επιδρά στην λειτουργία του εγκεφάλου, διαμέσου των δύο μεμβρανιακών υποδοχέων της, του ΜΤ1 και του ΜΤ2, ρυθμίζοντας σημαντικές βασικές λειτουργίες του οργανισμού, όπως είναι ο κιρκαδιανός ρυθμός και ο ύπνος, αλλά και συμμετέχοντας στην εκδήλωση σοβαρών παθολογικών καταστάσεων όπως η κατάθλιψη, ο πόνος και το άγχος όπως έδειξαν πειράματα σε ζώα και ανθρώπους.
Οι φαρμακολογικές ιδιότητες της και κυρίως η ιδανική αναλογία των υδατοδιαλυτών και λιποδιαλυτών χαρακτηριστικών τα οποία διαθέτει σαν μόριο, της επιτρέπουν την εύκολη διέλευση της διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού προς το εσωτερικό περιβάλλον του εγκεφάλου, όπου με απλή διάχυση, ακόμη και χωρίς την βοήθεια των μεμβρανικών υποδοχέων της, εισέρχεται από το εξωκυτταρικό στο εσωκυτταρικό περιβάλλον των νευρικών κυττάρων όπου εξασκεί την δράση της. Επειδή μάλιστα προκαλεί ελάχιστες ανεπιθύμητες αντιδράσεις, διαθέτει όλα τα χαρακτηριστικά ενός ιδανικού αναλγητικού φαρμάκου.
Ερευνητές από το Ψυχιατρικό Τμήμα του Πανεπιστημίου McGill's κατόρθωσαν να αποδείξουν ότι ενεργοποιώντας, σε πειραματόζωα, με κάποια νέα ουσία, την UCM924, μόνο τον υποδοχέα ΜΤ2 της Μελατονίνης, προκαλούσαν διέγερση των νευρώνων που καταστέλλουν τον πόνο και ταυτόχρονη καταστολή των νευρώνων που διεγείρουν τον πόνο. Η δράση της ουσίας αυτής εντοπιζόταν στην περ υδραγωγό (periaqueductalgrey) της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου (Lopez-CanulM., etal. 2015, doi: 10.1097/01.j.pain.0000460311.71572.5f).
Στην συνέχεια διαπίστωσαν ότι η ίδια ουσία, η UCM924, μπορούσε σε μεγαλύτερες δόσεις να θεραπεύσει και την αϋπνία, η οποία αποτελεί ένα από τα χαρακτηριστικά συμπτώματα που συνοδεύουν τον χρόνιο πόνο και μάλιστα σε ποσοστό που ξεπερνά πολλές φορές το 50% των περιπτώσεων
Οι ερευνητές τονίζουν ότι η Μελατονίνη, η οποία κυκλοφορεί στην αγορά, δεν διαθέτει παυσίπονη δράση διότι διεγείρει και τους δύο υποδοχείς, ΜΤ1 και ΜΤ2, οι οποίοι έχουν στην περίπτωση του πόνου αντίθετες δράσεις.
Βέβαια από την στιγμή όπου μια λαμπρή ιδέα επιβεβαιώνεται στα εργαστήρια ενός Πανεπιστημίου, μέχρι να κυκλοφορήσει σαν φάρμακο στην ανθρώπινη κοινωνία χρειάζονται το λιγότερο 10 χρόνια και κάποια εκατοντάδες εκατομμύρια δολάρια ή ευρώ. Ας ελπίσουμε ότι θα ευτυχήσουμε να δούμε την Μελατονίνη ή κάποιο παράγωγο της στην αγορά σαν αναλγητικό και υπναγωγό φάρμακο για τον χρόνιο πόνο. Χρειάζεται λοιπόν μεγάλη υπομονή για την ώρα, ανεπιφύλακτη εμπιστοσύνη για το μέλλον και απόλαυση κατά την διάρκεια που θα παρακολουθούμε την ενδιάμεση προσπάθεια.
Μέχρι σήμερα η Μελατονίνη κυκλοφορεί σαν συμπλήρωμα για την αϋπνία η οποία όπως είπαμε δεν έχει παυσίπονη δράση. H Μελατονίνη είναι μια ορμόνη που παράγει ο οργανισμός κάθε φορά που βραδιάζει, έχει άμεση σχέση με τον κιρκαδιανό ή κιρκάδιο ρυθμό του ανθρώπου και προκαλεί ύπνο. Η συνθετική μορφή της Μελατονίνη περιέχεται σε πολλά συμπληρώματα διατροφής στο εμπόριο και διαφημίζεται ελεύθερα στην τηλεόραση!
Στις ΗΠΑ κυκλοφορεί σε διάφορες μορφές ακόμη και σε καραμέλες ή τσίκλες. Δυστυχώς οι μορφές αυτές είναι ιδιαίτερα προκλητικές για τα παιδιά και από τι διαπιστώθηκε πολλά από αυτά τα καταναλώνουν χωρίς βέβαια να ξέρουν τι περιέχουν.
Τον τελευταίο χρόνο το U.S. CentersforDiseaseControlandPrevention, γνωστό σε μας από τον κορονοϊό και τα εμβόλια, διαπίστωσε ότι 4.100 παιδιά παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κ.ά., τα 287 από αυτά χρειάστηκαν νοσηλεία σε ΜΕΘ και 2 πέθαναν.
Μια μελέτη που ακολούθησε και έγινε σε 25 είδη συμπληρωμάτων Μελατονίνης διαπίστωσε ότι πολλά από αυτά περιείχαν από 74% έως 347% περισσότερη από αυτήν που ανέγραφαν στις οδηγίες τους. Μερικά μάλιστα περιείχαν και μαριχουάνα (CBD), χωρίς να το αναφέρουν.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στις 25 Απριλίου στο γνωστότατο Ιατρικό Περιοδικό Journal of the American Medical Association, (doi:10.1001/jama.2023.2296). Το πιο σημαντικό όμως είναι ότι δεν προκάλεσαν ιδιαίτερη έκπληξη ούτε στους γιατρούς ούτε σε κανένα υπεύθυνο, μια και όλοι γνωρίζουν ότι τα διαιτητικά συμπληρώματα κυκλοφορούν ελεύθερα χωρίς κανένας να ελέγχει τι περιέχουν.
2. Ο Κουρκουμάς
Πρόκειται για μια κίτρινη σκόνη που προέρχεται από τις ρίζες ενός φυτού που ονομάζεται Tourmeric στα ελληνικά Κουρκούμη και φύεται στην Ινδία και την Ινδονησία. Ανήκει στην ίδια οικογένεια που ανήκει και το Ginger. To-Curcumin είναι η χημική δραστική ουσία του κουρκουμά.
Ο κουρκουμάς χορηγείται για την θεραπεία των αρθρώσεων που φλεγμαίνουν και μειώνει την φλεγμονή, τον πόνο και την δυσκαμψία τους. Έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως στην οστεοαρθρίτιδα αλλά και περιστασιακά σε περιπτώσεις ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Ο τρόπος δράσης του δεν είναι πλήρως εξακριβωμένος αλλά μελέτες δείχνουν ότι πλην των αντιφλεγμονωδών έχει και ανοσοκατασταλτικές δυνατότητες. Συμπεράσματα από παλαιότερες μελέτες κατέληγαν ότι μάλλον προλαμβάνει την ήπια φλεγμονή των αρθρώσεων, παρότι έχει την δυνατότητα να θεραπεύει και την φλεγμονώδη κρίση. Άλλες μελέτες έδειξαν ότι μπορεί να μειώσει τον πόνο και να βελτιώσει την λειτουργικότητα των αρθρώσεων ακόμη και σε περιπτώσεις ρευματοειδούς αρθρίτιδας τόσο όσο και η δικλοφενάκη (Arthritis-Foundation 2016).
Πιο σύγχρονα πειράματα εστιασμένα στην αναζήτηση του τρόπου δράσης του κουρκουμά έδειξαν ότι έχει την δυνατότητα να ρυθμίζει την ενεργοποίηση του NF-kappa-B, των υπερφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-alpha, Ιντερλευκίνης-1 και Ιντερλευκίνης-8) αλλά και της συνθετάσης του οξειδίου του αζώτου Πολύ πρόσφατα σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη όπου το φάρμακο δόθηκε σε 160 ασθενείς που έπασχαν από οστεοαρθρίτιδα του γόνατος για 4 μήνες διαπιστώθηκε ότι το φάρμακο κατόρθωσε να μειώσει την ιντερλευκίνη-1β και την ΙL-8 αλλά και την μεταλλοπρωτεϊνάση-9. Ουσίες που είναι γνωστό ότι διατηρούν την χρόνια φλεγμονή στον πάσχοντα από οστεοαρθρίτιδα αρθρικό χόνδρο. (Anil-Kumar-Saksena-et-al. 2016).
Η αντιφλεγμονώδης δράση της κουρκουμίνης σύμφωνα με διάφορες εργασίες οφείλεται στην αναστολή της ενεργοποίησης του NF-κB (nuclear-factor-kappa-light-chain-enhancer-of-activated-B-cells). To- NF-κB είναι μια πρωτεΐνη (μεταγραφικός παράγοντας) η οποία προκαλεί μεταγραφή του DNA και ελέγχει πάνω από 500 γονιδιακά προϊόντα. Βρίσκεται μέσα στο κυτταρόπλασμα πολλών κυττάρων του οργανισμού σε ανενεργή κατάσταση και όταν διεγερθεί από ερεθίσματα όπως το οξειδωτικό στρες, κάποιες ουσίες από βακτηρίδια ή ιούς, την υπεριώδης ακτινοβολία, τις κυτταροκίνες και πολλά άλλα, τότε ενεργοποιείται, εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και συνδέεται με τους κατάλληλους τόπους του DNA. H σύνδεση αυτή ενεργοποιεί το DNA (μεταγραφή) και παράγεται mRNA το οποίο διαμέσου των ριβοσωμάτων θα δημιουργήσει τις κατάλληλες ουσίες που προκαλούν, ενισχύουν και διατηρούν την φλεγμονή.
Η ουσία η οποία διατηρεί ανενεργό το NF-κB είναι μια συνδεδεμένη σε αυτό πρωτεΐνη, η IκBα. Τα εξωτερικά διεγερτικά ερεθίσματα όμως με την παρέμβαση των κατάλληλων υποδοχέων της κυτταρικής μεμβράνης, ενεργοποιούν ένα ένζυμο την IκB kinase (IKK). Η κινάση αυτή διασπά τον δεσμό της IκBα και του NF-κΒ με αποτέλεσμα το τελευταίο να αποδεσμευθεί, να ελευθερωθεί και εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου για να ενεργοποιήσει το DNA. Μελέτες έδειξαν ότι η κουρκουμίνη έχει την δυνατότητα να εισέρχεται στα κύτταρα και να αναστέλλει την ενεργοποίηση του ενζύμου IκB-kinase (IKK). Με αυτό τον τρόπο ο NF-κB, δεν αποδεσμεύεται και δεν μπορεί να εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου για να ενεργοποιήσει το DNA του και να δημιουργήσει τις υπερφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως τον TNFα και τις άλλες Ιντερλευκίνες οι οποίες προκαλούν την ενίσχυση της φλεγμονής και του πόνου.
Δημοσιευμένες εργασίες εστιασμένες στον τρόπο δράσης της κουρκουμίνης της τελευταίας 10ετίας έδειξαν ότι έχει την δυνατότητα να ρυθμίζει την ενεργοποίηση του NF-kB, των υπερφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-alpha, Ιντερλευκίνης-1 και Ιντερλευκίνης-8) αλλά και της συνθετάσης του οξειδίου του αζώτου (Pinsornsak-P., et-al. 2012).
Τον Νοέμβριο του 2021 δημοσιεύθηκε μία ανασκόπηση διπλών τυφλών μελετών η οποία παρείχε ισχυρές ενδείξεις ότι η κουρκουμίνη επιδρά θετικά εκτός από την Οστεοαρθρίτιδα και στην Ρευματοειδή αρθρίτιδα και μειώνει σημαντικά την ΤΚΕ και την CRP όταν χορηγηθεί στις συνηθισμένες δόσεις της.
Η ανασκόπηση περιλάμβανε συνολικά 8 άρθρα τα οποία είχαν δημοσιευθεί από το 2010 έως το 2019 στην διεθνή βιβλιογραφία και αφορούσαν 438 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από ρευματοειδή αρθρίτιδα και μερικοί από ελκώδη κολίτιδα. Στους 212 από αυτούς δόθηκε κουρκουμίνη για 8 έως 12 εβδομάδες ενώ οι υπόλοιποι 226 χρησιμοποιήθηκαν σαν μάρτυρες για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η κουρκουμίνη σε δοσολογία 250 έως 1500 mg/ημέρα μειώνει σημαντικά την ΤΚΕ και την CRP και μάλιστα όσο μεγαλύτερη είναι η δόση (από 450-1500 mg/ημέρα) και η διάρκεια θεραπείας τόσο αυξάνεται και το θετικό κλινικό αποτέλεσμα (Ebrahimzadeh A., et-al. doi:10.1016/j.ctim.2021.102773)
Μελέτες για την δράση του σε εργαστηριακές παράμετρους ιδιαίτερα στην Ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι μάλλον σπάνιες.
Όλοι μας έχουμε αντιμετωπίσει περιπτώσεις Ρευματοειδούς αρθρίτιδας και διαπιστώσει ότι παρά την συστηματική χορήγηση των ισχυρότατων νέων φαρμάκων τα οποία διαθέτουμε τα τελευταία χρόνια, πολλές φορές οι ασθενείς μας παρουσιάζουν φλεγμονώδεις κρίσεις αγνώστου αιτιολογίας και διαφόρου βαρύτητας. Για την αντιμετώπιση τους συνήθως χορηγούμε αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως τα ΜΣΑΦ αλλά κυρίως κορτιζόνη. Όλοι γνωρίζουμε ότι τα φάρμακα αυτά δεν μπορούν να χορηγηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα διότι προκαλούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πιστεύω λοιπόν ότι ο κουρκουμας μπορεί να δοθεί σε αυτές τις περιπτώσεις, δηλαδή αρχικά η αντιμετώπιση της οξείας κρίσης μιας Ρευματοειδούς να γίνει με τα κλασικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα και στη συνέχεια η διατήρηση του αντιφλεγμονώδους αποτελέσματος να γίνει με τον κουρκουμά για όσο χρονικό διάστημα χρειαστεί.
Για να μελετηθεί η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του κουρκουμά στη οστεοαρθρίτιδα έχουν δημοσιευθεί 35 περίπου εργασίες στην διεθνή βιβλιογραφία. Οι περισσότερες από αυτές δεν έχουν καλό σχεδιασμό σύμφωνα με μία πολύ πρόσφατη ανασκόπηση του Perkins και συν. (2017). Από αυτές 8 μπορούν να αξιολογηθούν με αυστηρά κριτήρια. Μία από αυτές είναι και η μελέτη των Madhou-K., και συν. (2013). Πρόκειται για μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη σε 120 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος. Το σκεύασμα που χορηγήθηκε και περιείχε κουρκουμά βελτίωσε σημαντικά (p 0,05) τον πόνο και την κινητικότητα του πάσχοντος γόνατος συγκριτικά με το placebo (εικονικό φάρμακο) σε 45 ημέρες, χωρίς να παρουσιαστούν σημαντικές παρενέργειες. Οι υπόλοιπες μελέτες δείχνουν ότι ο κουρκουμάς σε διάφορες δοσολογίες μπορεί να παρουσιάσει αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτή των διαφόρων μη στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμάκων και δυνητικά και της γλυκοζαμίνης. Το πρόβλημα είναι, όπως τονίζουν οι ερευνητές, ότι για να είμαστε σίγουροι για την αποτελεσματικότητα του θα πρέπει να γίνουν και άλλες καλά σχεδιασμένες μελέτες.
Πρόσφατα μια άλλη ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης στην Μεγάλη Βρετανία, έχοντας μάλλον τις ίδιες αμφιβολίες με εμάς, έκανε μια συστηματική αναζήτηση με σκοπό την ανασκόπηση όλων των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, που υπάρχουν στις 5 μεγαλύτερες διεθνείς βάσεις δεδομένων (Medline, Embase, AMED, Cinahl και the Cochrane-Library), που αφορούσαν τον κουρκουμά και την αποτελεσματικότητά του στην θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας.
H αναζήτησή τους κατέληξε σε επτά τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες που αφορούσαν 797 ασθενείς που έπασχαν από πρωτοπαθή οστεοαρθρίτιδα γόνατος. Ολες οι μελέτες αφορούσαν Ασιάτες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, ο κουρκουμάς μείωσε σημαντικά τον πόνο στο γόνατο (visual-analogue-scale): (standardized-mean-difference: -3.45; 95% CI: -5.52 to -1.38; I2 = 95%, p=0.001), και βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών (Lequesne-pain-function-index): (mean-difference: -2.69; 95% CI: -3.48 to -1.90; I2 = 0%, p.00001). Ακόμη σημαντική βελτίωση παρουσίασαν οι ασθενείς στον δείκτη Western-Ontario-and-McMaster-Universities-Arthritis-Index, ενώ ελάχιστοι χρειάστηκαν παράλληλα αναλγητική βοήθεια και άλλο παυσίπονο φάρμακο. Τέλος κανένας τους δεν παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οι ερευνητές καταλήγουν ότι ο κουρκουμάς βελτιώνει τον πόνο και την ποιότητα ζωής των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα του γόνατος. Λιγότερο ίσως από την ιμπουπροφένη αλλά χωρίς καμμιά ανεπιθύμητη ενέργεια (Onakpoya-I.J., etal. 2017).
Τον Σεπτέμβριο του 2020 μία ακόμη RCT εργασία (διπλή τυφλή με placebo) δημοσιεύθηκε online στο γνωστότατο περιοδικό Annals-of-Internal-Medicine όπου τα αποτελέσματα της ήταν πολύ καλά και ο πόνος, η δυσκαμψία και η λειτουργικότητα του γόνατος που έπασχε από οστεοαρθρίτιδα, βελτιώθηκε σημαντικά μετά από χορήγηση κουρκουμά. Μόνον σε όσους ασθενείς είχε αναπτυχθεί υμενίτιδα με συγκέντρωση ενδαρθρικού υγρού η θεραπεία με κουρκουμά δεν μπόρεσε να αποδώσει ικανοποιητικά. Η πρόταση των ερευνητών είναι ότι χρειάζεται να γίνουν άμεσα ανάλογες μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες διότι φαίνεται ότι ο κουρκουμάς έχει σημαντική αποτελεσματικότητα στην χρόνια οστεοαρθρίτιδα (https://doi.org/10.7326/M20-0990)
Μέχρι σήμερα ο προτεινόμενος τρόπος χορήγησής του είναι σε κάψουλες για την θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας σε δόσεις που κυμαίνονται 400-600 mg, 3 φορές την ημέρα. Θα πρέπει να είμαστε προσεκτικοί διότι σε υψηλές δόσεις μπορεί να δράσει σαν αντιπηκτικό αλλά και να δημιουργήσει ήπια γαστρίτιδα. Γι’ αυτό δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά, πρόκειται να χειρουργηθούν στο άμεσο μέλλον ή έχουν σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές (Arthritis=Foundation 2016).
Έχουμε συνηθίσει να ασχολούμαστε με φάρμακα τα οποία προέρχονται από τα εργαστήρια των μεγάλων πολυεθνικών φαρμακευτικών εταιρειών και συνήθως περιφρονούμε κάποια άλλα, που ναι μεν δεν έχουν το πλήθος των ερευνητικών εργασιών των προηγουμένων, αλλά χρησιμοποιούνται, εδώ και πάρα πολλά χρόνια, από εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο. Αυτά είναι τα ονομαζόμενα επισήμως και λανθασμένα συμπληρώματα διατροφής. Τα αποτελέσματα τους στην κλινική πράξη, για διάφορους λόγους, πρέπει να είναι μάλλον καλά, εάν σκεφτεί κανείς ότι το 50% και πλέον των ασθενών που τα χρησιμοποιούν συστηματικά, χωρίς την υπόδειξη των γιατρών τους, είναι ευχαριστημένοι. Γιαυτό και τα πληρώνουν από μόνοι τους, μια και σχεδόν κανένα από αυτά δεν καλύπτεται από τα επίσημα ασφαλιστικά συστήματα. Στα μαύρα χρόνια του οικονομικού μνημόνιου στην Ελλάδα τα συμπληρώματα διατροφής έκαναν κάθε χρόνο τζίρο 600 περίπου εκατομμυρίων ευρώ!
Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν με έμφαση ότι θα πρέπει σιγά-σιγά η νοοτροπία μερικών συναδέλφων να αλλάξει και να αρχίσουν να χρησιμοποιούν αντιφλεγμονώδεις ουσίες που μπορεί κάποιος να τις χρησιμοποιήσει για μεγάλο χρονικό διάστημα, χωρίς να φοβάται την δημιουργία κάποιων επικίνδυνων ανεπιθύμητων ενεργειών. Δυστυχώς η οστεοαρθρίτιδα είναι χρόνια νόσος και τα κλασικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα που διαθέτουμε απαγορεύεται να χορηγηθούν για περισσότερο από 15-20 ημέρες. Επομένως καιρός είναι να αρχίσουμε να ψάχνουμε για κάποιες άλλες θεραπευτικές λύσεις. Ο Μπρεχτ είχε πει: Η πραγματικότητα είναι εκεί και σε περιμένει, θέλει να αλλάξει, άλλαξέ την εσύ!